H 型高血压的研究进展

马 聪 张鸿青

昆明医科大学附属甘美医院，云南 昆明 650011

高血压是一种常见病、多发病，严重威胁人类的健康，在我国人群中，高血压患病率呈逐年增长趋势。近年来，高同型半胱氨酸作为高血压的一种新的危险因素被纳入其中［1］。因此，针对该危险因素，伴有HHcy 水平即血浆Hcy≥10μmol/L 的原发性高血压称之为H 型高血压［2］。本文就H 型高血压相关研究进展进行综述，以便早期发现并实施干预措施，对于有效控制心脑血管疾病的高发具有重要的医学意义。

1 同型半胱氨酸的代谢

Hcy 是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢途径过程中的重要中间产物［3］。而蛋氨酸是人体必需氨基酸，只能通过饮食摄入体内。Hcy 在人体内代谢途径主要有五种:①重甲基化途径:Hcy 在辅因子维生素B12、甲基供体N5-甲基四氢叶酸和蛋氨酸合成酶的作用下甲基化生成蛋氨酸。甲基供体N5-甲基四氢叶酸的生成是以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化N5、N10-甲基四氢叶酸而形成的;②甲基化的替代途径:以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶作用下甲基化生成蛋氨酸;③转硫化途径:Hcy 与丝氨酸在辅因子维生素B6和β-胱硫醚合成酶(CBS)的作用下生成胱硫醚，胱硫醚再进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸，形成转硫化途径;④Hcy 直接释放到细胞外液，这可能主要与蛋氨酸的浓度有关;⑤Hcy 在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，自身氧化形成。以上任一代谢途径发生异常，都可能导致Hcy 代谢受阻，最终形成HHcy［4］(高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)。

而影响血浆Hcy 水平的因素有很多，大致分为以下几种:①遗传因素:凡是影响Hcy 代谢途径的因素均可导致体内同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及关键酶基因突变是影响同型半胱氨酸代谢的主要因素，亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是参与叶酸循环的关键酶，MTHFR异常将阻碍Hcy 再甲基化，致使Hcy 增高。有报道［5-6］称人类MTHFR 基因最常见的基因突变位置是677 位点C/T 突变，突变后缬氨酸取代丙氨酸，使该酶活性明显降低，形成HHcy 血症。②营养因素:Hcy 代谢必需的辅助因子是维生素B6或B12、叶酸，辅助因子缺乏能影响Hcy 的代谢，致Hcy 水平升高。③性别因素:一般情况年轻女性患HHcy的概率比男性低，而女性绝经后Hcy 显著升高，其原因可能与女性摄入叶酸的量比男性多，与女性雌性激素调节Hcy 正常代谢有关［7］。④环境因素:目前我国约有2 亿高血压患者，约占全球高血压人数1/5［8］。而我国约75%高血压患者存在高同型半胱氨酸血症现象，在Hcy 平均水平及高血压合并HHcy 比例上，我国远远高于西方发达国家，具体原因目前也不得而知。可能与我国地域、人们生活习惯、饮食方式有关。⑤疾病及其他因素:某些疾病如甲状腺功能低下、肾功能衰竭、重度贫血、癌症(如乳腺癌及卵巢癌)等;或服用药物如避孕药、卡马西平等均可导致HHcy，其机制是这些疾病和药物可能影响了叶酸的吸收或含硫氨基酸的正常代谢。

2 H 型高血压的致病机制

Hcy 是一种含硫氨基酸，具有细胞毒性。其主要的危害有:①Hcy 对血管内皮的损伤:动脉粥样硬化形成的重要因素是血管内皮功能损伤。研究证实，Hcy 通过刺激血管内皮细胞产生多种细胞因子，促进单核细胞、巨噬细胞附着于内皮细胞，与白细胞介素-6 一起促进动脉硬化斑块的形成［9］;②增强自由基的损伤作用:体内高Hcy 水平可产生大量的自由基和过氧化氢，造成内皮细胞损伤，同时还通过增加内皮反应蛋白的表达减少谷胱甘肽歧化酶的合成，削弱细胞对自由基和过氧化氢的抵抗能力［10］;③影响脂质代谢，促进血管壁增生:Hcy 使低密度脂蛋白加速氧化，增加细胞内胆固醇集结、泡沫细胞形成、血管堵塞等［11］，从而致动脉粥样硬化;④干扰正常的凝血系统:Hcy 损伤内皮细胞，并且激活血小板，增加血小板粘附聚集性，同时激活V、X、Ⅻ因子，引起体内凝血功能紊乱，促进血小板聚集、血栓形成［12］。

3 H 型高血压的危害

大量研究证实，高血压和高Hcy 在导致心脑血管事件上具有协同作用。根据我国对近4 万人进行了6年以上的随访，结果发现:有高血压或Hcy 升高的患者出现脑卒中的风险分别为血压和Hcy 水平均正常者的3.6 倍和8.2 倍，而血压与Hcy 同时升高的患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1 倍［13］。Hcy 每升高5μmol/L，缺血性心脏病风险增加33%，脑卒中风险增加59%。Thom 等［14］发现Hcy 超过18μmol/L，高血压的风险性增加3 倍，Hcy 增高5μmol/L，收缩压和舒张压分别增长0.5mmHg 和0.7mmHg。Graham IM 等［15］研究发现，Hcy 升高合并高血压者的血管疾病风险升高约11 倍。因此，临床医生需要重视Hcy 水平的控制，从而减少致心血管疾病的风险。

4 H 型高血压的治疗

4.1 药物治疗 针对H 型高血压的定义及发病机制，治疗上常采用降压、降Hcy 双管齐下的方法。目前补充叶酸是降低Hcy 最有效的方法。ASFAST 研究中90.5%的患者联合降压药物和叶酸治疗后脑卒中风险下降了55% (RR=0.45，95%CI:0.20～1.01)，提示高血压患者在降压基础上同时应用叶酸降低Hcy 可能进一步获益［16］。Cotlarciuc等［17］实验结果也证实了补充叶酸可以显著降低血浆总Hcy水平。

马来酸依那普利叶酸片是针对我国H 型高血压研制的新复方制剂，对心脑血管的保护具有有效性，该复方制剂选用了降低Hcy 的最佳剂量0.8mg 的叶酸［18］。薛三龙等［19］研究表明依那普利叶酸片在降压、降低Hcy、改善高血压患者节律性方面显著有效，表明依那普利叶酸片除降低血压外同时能改善血压节律性和Hcy 状况，可全面控制患者的危险因素，且不良反应小。查滨等［20］进一步证明马来酸依那普利叶酸片不仅可以显著降低患者的血压和血浆Hcy 水平，还能降低心脑血管事件的发生率，而且具有较高的安全性。

4.2 甜菜碱 甜菜碱是参与Hcy 再甲基化途径的有效甲基供体。Atkinson 等［21］认为摄入富含甜菜碱的食物或补充甜菜碱能够很好地降低蛋氨酸负荷试验后Hcy 的含量。同时Cao 等［22］动物实验研究发现，补充甜菜碱对于MTHFR 基因变异和蛋氨酸负荷引起的HHcy 效果优于叶酸和维生素B12。

4.3 中医治疗 有研究表明［23］，痰瘀互结证高血压患者空腹血浆同型半胱氨酸水平显著升高，其机制可能是痰瘀互结会导致Hcy 在体内蓄积，造成高Hcv 血症和类似动脉粥样硬化的病变，引发中风、冠心病等疾病，所以采取活血祛瘀等中药方剂治疗高Hcy 血症可能会取得一定的疗效［24］。

4.4 基因治疗 血浆Hcy 水平升高的最根本原因是Hcy 在代谢途径中关键酶的遗传缺陷或基因突变。针对其根本原因，基因治疗应该是最有效的方法，但目前基因治疗仍处在研究阶段。

4.5 其他 Bhandari 等［25］研究发现阿托伐他汀除具有降低血脂效应外，还能够下调血浆Hcy 水平。其他如异黄酮、咖啡酸及山楂颗粒等可能有降低Hcy 的作用［26］。

5 小结

高同型半胱氨酸血症(HHcy)合并高血压已经是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，H 型高血压可以增加脑卒中或缺血性心脏病等心血管事件风险也是不争的事实。2013年有学者提出了血压控制达标和风险管理，所以在针对H 型高血压的治疗上，应该注重控制血压达标和降低Hcy 风险因素，从而对预防心、脑、肾血管事件有着重要意义。但目前对于Hcy 的代谢、致病机制研究不够透彻，同时在临床中依然缺乏大规模的临床研究以及循证医学研究证实其安全性、有效性及改善预后情况，以上不足有待今后的不断研究探索，争取早日做到预防与治疗并重。

［1］中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010年修订版［J］.中国医学前言杂志电子版，2011，3 (5):42，91.

［2］胡大一，徐希平.有效控制“H 型”高血压—预防卒中的新思路［J］.中华内科杂志，2008，47 (12):976-977.

［3］Sen U，Mishra PK，Tyagi N，et al.Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension ［J］.Cell Biochem Biophys，2010，57 (2/3):49-58.

［4］张明玺，罗俊.H 型高血压的病因及发病机制［J］.心血管病学进展，2012，33 (2):253-256.

［5］Tomaiuolo R，Bellia C，Caruso A，et al.Prothrombotic gene variants as risk factors of acute myocardial infarction in young women［J］.Translational Medicine，2012，10:235.

［6］吕纯芳，张涛，李丽玲.H 型高血压患者代谢性相关指标及MTHFR 基因多态性分析［J］.中国热带医学，2014，14 (1):86-88.

［7］Refsum H，Smith AD，Ueland PM，et al.Facts and recommendations about total homocysteine determinations:all expert opinion［J］.Clin Chem，2004:50:3-32.

［8］李红娟，刘军，郭翔宇，等.中国门诊高血压患者多重危险因素现状［J］.中华心血管杂志，2011，5 (39):252.

［9］侯丹丹，甄攀攀，王雯.高同型半胱氨血症与内皮祖细胞凋亡［J］.生理科学进展，2011，42 (2):158-160.

［10］Albu E，Filip C，Zamosteanu N，et al.Hyperhomocysteinemia is an indicator of oxidant stress［J］.Med Hypotheses，2012;78 (4):554-555.

［11］Hamelet J，Demuth K，Paul JL，et al.Hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta synthase deficiency induces dysregulation of genes involved in hepatic lipid homeostasis inmice ［J］.J Hepatol，2007，46 (1):151-159.

［12］林小慧，刘开祥，曾爱源，等.高血压患者血浆同型半胱氨酸水平及亚甲基四氢叶酸还原酶因多态性的研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20 (5):7.

［13］Refsum it，Nurk E，Snfith AD，et a1.The Hordaland Homocysteine Study:aeommtmity—based study of homocysteine，its determtents and associations withaisease ［J］.J Nutr，2006，136 (6):l731-1740.

［14］Thom T，Haase N，Rosamond W，et al.Heart disease and stroke statistics 2006 update:A report from the American Heart Association Statistics Committe and Stroke Statistics Subcommittee ［J］.Circulation，2006，113 (6):85，151.

［15］Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project ［J］.JAMA，2007，277 (22):1775-1781.

［16］张岩，翟勇.双管齐下治疗H 型高血压［J］.中国实用内科杂志.2011.31 (10):737-738.

［17］Cotlarciuc I，Andrew T，Dew T，et al.The Basis of Differential Responses to Folic Acid Supplementation ［J］.J Nutrigenet Nutrigenomics，2011，4:99-109.

［18］霍勇，崔一民，秦献辉，等.基于种族差异个体化的药物设计—复方马来酸依那普利叶酸片研发思路［J］.临床药物治疗杂志，2014，12 (1):28-32.

［19］薛三龙.依那普利叶酸片对高血压患者血压、血压节律及同型半胱氨酸影响研究［J］.长治医学院学报，2013，27 (1):32-33.

［20］查滨，魏忠明，郭桂玲.依那普利叶酸片治疗H 型高血压疗效观察［J］.航空航天医学杂志，2012，6 (23):665-667.

［21］Atkinson W，Elmslie J，Lever M，et al.Dielary and supplementary helaine:acute effects on plasma betaine and tame and homocycsteine concentrations under standardand postmethionine load conditions in healthy male subject［J］.Am J Clin Nutr，2008，87 (3):85，577.

［22］Gao Shangchai，Xia Jiang，Zhong Feini，et al.Betaine attenuates Alzheimer like pathological changes and memory deficits induced by homocysteine.International Society for Neurochemistry ［J］.Neurochem，2013，124 (3):388.

［23］刘振岳，张建中.痰瘀互结证对高血压患者血浆同型半胱氨酸水平的影响［J］.中医药信息，2014，31 (3):88-90.

［24］李卫丽，景光光，陈孝银.高同型半胱氨酸血症的中医病因病机探讨［J］.辽宁中医杂志，2006，33 (4):412-413.

［25］Bhandari U，Pathan RA，Kumar V.et al.Ameliorative role of atorvastatin on methionine-induced hyperhomocysteinemia and hematological changes in albino rats ［J］.Indian J Exp Biol.2011，49:132-139.

［26］程丝，冯娟，王宪，等.高同型半胱氨酸血症治疗研究进展［J］.生理科学进展，2011，42 (5):329-334.