系统性红斑狼疮患者的感染

刘春丽 蔡 辉 (南京军区南京总医院中西医结合科，南京 210002)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种涉及遗传、表观遗传和环境多种因素导致固有免疫和适应性免疫失调的自身免疫性疾病。感染是导致系统性红斑狼疮(SLE)患者患病率和死亡率增加的主要因素，在欧洲人群中，36% 的SLE 患者伴发感染，其中大约30%的患者会随后死于感染。细菌感染最常见，其次为病毒和真菌感染，呼吸道、泌尿道以及皮肤、软组织是最常见的感染部位，其中呼吸道是最常见的院内感染部位，泌尿系统及皮肤组织感染多见于院外患者。SLE 患者发生感染的主要原因是免疫紊乱和治疗因素导致［1］。

1 SLE 患者感染易感性增加的原因

固有免疫系统和获得性免疫系统缺陷是SLE患者感染易感性增加的主要原因。白细胞减少导致皮肤和黏膜屏障的破坏，淋巴细胞、中性粒细胞减少在SLE 患者中比较常见，不论有没有免疫抑制治疗，这些细胞的减少是结核和其他感染发生的重要预测因子。T 和B 淋巴细胞、单核巨噬细胞系统、自然杀伤细胞(NK)、粒细胞等多种功能损伤也是导致感染增加的重要因素，中性粒细胞的减少会导致严重革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染，常是导致死亡率增加的主要原因［2］。甘露糖聚合凝集素(Mannose binding lectin，MBL)是一种血清外源凝集素，在固有免疫缺陷中能够增加吞噬细胞的清道夫功能，并有助于激活经典补体激活途径，MBL 缺乏增加SLE 患者感染发生率，尤其是细菌感染。研究证实中国的SLE 患者中，MBL 水平明显降低［3］。另外，狼疮活动期、SLE 并发狼疮肾炎、肾功能不全以及激素使用量大于7.5 mg/d 的患者感染风险也明显增加，高剂量甲基强的松龙或环磷酰胺冲击治疗是大家公认的危险因素感染，利妥昔单抗治疗使用超过三个疗程后以及治疗六个月，发生感染的易感性也明显增加。目前关于硫唑嘌呤和霉酚酸酯是否增加严重感染的风险尚不明确［1］。硫酸羟氯喹使用不增加SLE 患者的感染发生率。

2 感染谱

SLE 患者的感染谱与正常人感染谱相似。SLE患者感染按照常见部位次序来分，常常为肺部感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染，弥散性感染，淋巴炎、脑脊髓膜炎、脓毒性关节炎和其他。一项新加坡的调查发现SLE 患者的局限性感染，如骨髓炎、关节炎、急性胆囊炎、心包炎、心内膜炎和纵隔脓肿等比较少见。SLE 感染按照感染谱分为:大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、狭长平胞属、利斯特菌、结核分枝杆菌［4］。尽管根据临床表现和实验室检查，能够发现有明显征象的感染，但是具体哪种细菌感染，常常难以鉴别。

研究发现SLE 患者脾脏常常出现萎缩或功能受损，其中Howell-Jolly 小体、靶细胞和球形细胞增多均表明狼疮患者脾功能低下。这些患者一旦出现肺部感染，常常危及生命。SLE 患者肺炎链球菌性败血症，头颈部、胸腔侵袭性感染以及奈瑟菌属感染增加均有报道。

2.1 利斯特菌病 利斯特菌病感染比较少见，发生在结缔组织疾病患者时，常常是侵袭性的感染，并由于其罕见和无明显典型症状给诊断和治疗带来挑战，菌血症和脑脊膜炎是两大主要临床表现。利斯特菌通常不暴露于细胞外的体液免疫系统，而直接在细胞之间扩散。强免疫抑制剂的使用常使SLE患者感染利斯特菌风险增加，细菌常通过胃肠道入侵，一过性胃肠炎后可能导致脑膜炎的全面爆发。氨苄西林和青霉素G 为首选药物。对于青霉素过敏患者，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑也是一个不错的替代品［5］。利斯特菌病感染多见于孕妇，常常导致孕妇发生严重的宫内感染。因此当对于SLE 孕妇来说，要高度警惕这类细菌感染。

2.2 诺卡尔菌属 诺卡尔菌属是一类重要的机会感染菌，感染发生率为2.8%，其中肺部是最常见的感染部位，发生在肺部的几率为81%。患者常常表现为发热，咳嗽和呼吸困难，影像学上常常表现为浸润性肺炎和胸腔积液。中枢神经系统是它另外一个重要的感染部位，大约为13%，主要表现为脑脓肿或者脑膜炎。其他还可表现为视网膜炎，甲状腺炎和膈肌浸润。侵入性的诊断包括支气管肺泡灌洗、经皮肺活检等常常需要，因为SLE 患者诺卡尔菌感染的高死亡率，尤其是中枢神经系统的感染［6］，所以延误诊断和不恰当治疗常常会带来致命性后果。治疗上常选亚胺培南配合氨基糖苷类，利奈唑胺现也成为治疗诺卡尔菌属新的选择［7］。

2.3 结核分枝杆菌感染 SLE 患者淋巴细胞减少，补体C3/C4 水平低下，糖皮质激素以及免疫抑制剂的使用均导致结核感染的增加，多表现为肺外结核，如骨结核［8］。在香港人群中，SLE 患者结核感染率为17/1000，其中2/3 患者为肺外感染。淋巴细胞减少是引发结核感染的主要原因［9］。结核杆菌(TB)以外的分枝杆菌属也能够导致感染，大多数主要发生在软组织，伴或不伴脓肿形成。

2.4 病毒感染 带状疱疹是SLE 患者最常见的病毒感染，使用皮质醇或免疫抑制剂患者需要警惕该病的发生［10］。一项包括348 例SLE 患者的研究发现，13.5%会发生带状疱疹，多数发生在免疫抑制治疗时，然而65%SLE 患者则发生在病情较轻或非活动期，激素使用量低于20 mg 或未使用细胞毒素剂者。在使用大剂量免疫抑制剂治疗的患者中，巨细胞病毒感染会导致肺炎、肠炎、视网膜炎、皮肤溃疡形成［11］。

SLE 患者的EB 病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染负荷量、EBVmRNA 表达以及EBV 抗体水平均较健康对照组增加，这些主要与SLE 患者EBV 专职毒性T 细胞活性降低有关，从而导致EBV 感染的失控。EB 病毒的感染主要受细胞介导的免疫反应控制。42%的SLE 患者EBV DNA 水平升高，病毒负荷量与疾病活动性相关，EBV 的复活与SLE 疾病的发展和复发有关。EBV 对SLE 发病的影响主要是通过直接感染多种淋巴细胞和间接表达多种免疫调节蛋白来影响宿主免疫系统［12］。

SLE 患者HIV 病毒感染比较少见，研究发现HIV 感染可发生于SLE 发病前后，并与SLE 病情活动相互影响，大部分患者SLE 的明确诊断常发生于HIV 感染之后。HIV 病毒主要影响宿主的CD4+T细胞功能，而后者也在SLE 发病机制中也发挥重要的作用。CD4+T 细胞参与自身抗原诱导的自身免疫反应过程，并能够与多种自身抗原相互作用，导致自身抗体的产生以及狼疮肾炎的形成。在大量动物实验中证实，T 细胞的清除能够改善SLE 病情，并阻止脏器进一步损伤。HIV 患者随着病毒感染的加重一定程度上能够促进狼疮病情的缓解。SLE 合并HIV 病毒感染的患者的治疗也同样面临挑战，HIV感染的SLE 患者免疫抑制治疗的有效性和安全性需要正确评估HIV 疾病进展的确定危险因素，此外还要评估病毒血症受到抑制的HIV 患者免疫抑制治疗在控制残留免疫激活时的有效性［13］。

2.5 霉菌感染 卡氏肺囊虫肺炎是SLE 患者致命的机会性感染［14］。有研究发现该病致死率达55.6%，大多数患者常发生使用激素伴或不伴免疫抑制剂治疗的疾病活动期，淋巴细胞减少和肺间质纤维化是其危险因素。病人常常表现为发热、干咳、呼吸困难和低氧血症，X 线显示肺部浸润性病变。血清中乳酸脱氢酶升高患者应警惕该病菌感染可能。痰液检查、支气管灌洗液以及经支气管活检是明确该病的重要检查方法。

2.6 新型隐球菌感染 新型隐球菌感染也是SLE患者重要的机会性感染菌，固有免疫缺陷患者包括低补体血症、低NK 细胞、CD4+T 细胞和巨噬细胞功能缺陷均增加隐球菌感染机会［15］。SLE 患者毛霉菌感染较少见，但是致死率极高，高达88%。鼻脑侵袭途径包括鼻旁窦、眼眶和大脑是最常见的临床征象，常常继发于肺部以及播散性感染。早期往往不能鉴别出来，致死率很高。患者一当出现头痛，不能解释的面部疼痛，流涕或流鼻血，影像学上证实鼻旁窦增厚和脑侵袭性，应高度怀疑本病。侵袭性检查包括组织活检和培养有助于快速诊断和治疗［16］。

SLE 患者较其他疾病患者更易发生真菌感染，SLEDAI 评分、补体水平的低下以及抗双链DNA 均与真菌感染风险的增加有关［17］。全身性真菌感染如念珠菌病和曲霉菌病，常常见于免疫抑制剂治疗患者，幸运的是狼疮患者中不常见，早期诊断、早期治疗是减少死亡结果的重要因素。

2.7 原虫感染 SLE 患者原虫感染比较少见，最重要的是脑弓形虫感染。脑弓形虫感染常常与狼疮脑血管炎相似。对于有脑病的SLE 患者基底神经节病变常常暗示有脑弓形虫感染，但是因其表现常常非特异性，不能引起医生的怀疑［18］。

2.8 寄生虫感染 粪类圆线虫常发生在免疫功能低下的病人，包括狼疮患者。该病的主要表现类似狼疮病情活动和嗜酸性粒细胞增多，随着免疫抑制的使用，患者症状常不明显。幼虫通过肠壁迁移时可能导致疾病复发或并发多种革兰氏阴性菌菌血症［19］。

3 狼疮感染诊断

狼疮患者的感染常较难诊断，尤其是非典型部位感染或一些罕见的机会性感染，如沙门氏菌心包炎、卡氏肺囊虫肺炎或毛霉菌病时，常给诊断带来困难［20］。另外，感染常与狼疮病情活动以及治疗相关并发症无法鉴别。有时候严重的感染症状常因糖皮质激素和非甾体类抗炎药使用而遭到掩盖。在使用大剂量免疫抑制的时候，混合感染也并不少见。

对于所有需要住院治疗的SLE 患者，感染为潜在相关或直接导致的因素。必须区分狼疮活动，SLE 并发疾病或治疗相关的并发症及其他疾病。感染类似SLE 活动，或与SLE 共同发生，或者提前发生。感染可引发SLE 或继发于SLE。因此，评估病人的病史和基本情况是非常重要的。特别是患者此前的疾病表现及近期狼疮疾病活动情况。病情活动的SLE 患者在增加免疫抑制治疗的同时，感染的风险也同样增高。同样，器官损伤，如明显的肾功能不全，肾病综合征，肺损伤和营养状况较差，可能会带来更多的感染风险。流行病学应考虑的因素包括任何最近的旅游史、动物或鸟类接触史以及近期住院或有创操作史。过去史主要注意是否曾有结核感染史。

感染和疾病活动存在重叠和共存的情况并不少见，虽有一些可以帮助区分感染和狼疮活动性的方法，但这些参数并不具备足够的敏感性和特异性，因此，个人的临床判断是相当必要的。活动性狼疮患者C-反应蛋白(CRP)水平正常的，而细菌感染往往会产生显著的CRP 升高。因此，出现发热SLE 患者测量CRP 水平，可以帮助区分疾病的活动和感染。在一项韩国狼疮患者中病例对照研究，在明确为感染的患者中CRP 水平往往要高于对照组，CRP 大于50 mg/L 的仅见于感染。然而浆膜炎的红斑狼疮患者可以有非常高的CRP 水平。相反，也发现正常CRP 水平也存在于狼疮菌血症患者［21］。在接受维持剂量或更大剂量强的松治疗的SLE 患者，狼疮性发热是罕见的。当出现体温明显升高时，常常是由于感染的发生。总之，与SLE 相关的所有患者出现发热，首先应该考虑感染，直到被否决。

有局部病灶感染征的患者应有针对性的检查。应特别注意皮肤病灶，淋巴结肿大，关节炎，心脏杂音，耳、咽、鼻的症状和体征，视觉障碍以及神经系统检查。在普通的X 光片阴性患者，应采用更敏感检查方式，如电脑断层扫描(CT)，磁共振成像(MRI)，骨扫描或超声心动图。收集相关的体液(如血液、痰、尿、大便、脑脊液等)进行微生物检验也是非常必要的。当存在胸腔积液、腹水、关节腔积液，肿大淋巴结和软组织时，应收集相关标本进行检查。如果高度怀疑相关解剖组织局部存在感染，侵入性检查方法如骨髓穿刺，支气管肺泡灌洗(BAL)、滑膜活检、心包穿刺术及内视镜手术等可能是必要的。另外注重通过细菌、分枝杆菌、真菌和病毒培养，以鉴别病原体。

患者出现发烧，虚脱或血流动力学不稳定，但没有局部病灶感染线索的，应有充分的证据来确诊感染，包括至少两次血培养、尿培养，胸片加上腹部超声检查。使用广谱抗生素虽可以覆盖90%以上的化脓性感染，但仍应同时等待微生物结果以便随时调整治疗。如果病人的病情72 小时内不能改善，需要更积极地寻找病因，直到发现隐匿性化脓性病灶及机会性感染。如果没有显示出改善的临床状况和初步检查结果均为阴性，考虑在1～2 周内重复细菌培养。更罕见的感染可能包括搜索血和尿中培养分枝杆菌和真菌生物。当基本的检查失败后，可考虑镓扫描，骨扫描和正电子发射断层扫描(PET)来发现感染灶。另外，胸部，腹部和骨盆电脑断层可能揭示意料之外的病变。磁共振成像是保留具有定向病理改变的病状。对于严重感染的患者，早期就可考虑更具侵袭性和入侵性的检查结果，以便尽早识别罪魁祸首的致病菌。

4 结论

系统性红斑狼疮患者对广泛的病原体具有感染的高度危险性，主要是由于内在的免疫缺陷和免疫抑制治疗引起。医生照顾狼疮患者应警惕感染的众多表现。高度的警惕性和及时识别专用工作是处理潜在的致命性感染和有效管理并发症发生的关键。

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