薄荷醇及其受体TRPM8与肿瘤关系研究进展

陈 晨，刘兆国，汪思亮，盛晓波，韦忠红，杨召聪，陈文星,2,3，王爱云,2,3，郑仕中,2，江国荣，陆 茵,2

(1.南京中医药大学药学院，2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210046;3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023)

薄荷醇及其受体TRPM8与肿瘤关系研究进展

陈 晨1，刘兆国1，汪思亮1，盛晓波1，韦忠红1，杨召聪1，陈文星1,2,3，王爱云1,2,3，郑仕中1,2，江国荣1，陆 茵1,2

(1.南京中医药大学药学院，2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210046;3.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023)

薄荷是一种被广泛使用的植物药和食品添加剂，其发挥功能的主要成分为薄荷醇。研究发现薄荷醇具有抗炎镇痛、抗菌抗病毒及止咳等多种生理功能。近年来，研究发现薄荷醇具有明显的抗肿瘤活性，能抑制多种恶性肿瘤的生长和演进。然而，也有研究发现使用添加薄荷醇的香烟制品其肺癌发病率明显高于一般烟民。该文对薄荷醇的生理功能及其受体TRPM8进行综述，着重对近年来薄荷醇及其受体与肿瘤关系的研究进展进行综述，并探讨薄荷醇在临床应用的局限性和不良反应，为后续的科学研究及指导临床提供参考。

薄荷醇；TRPM8；抗肿瘤；致癌；临床应用；不良反应

薄荷是一种被广泛使用的植物药和食品添加剂。其发挥功能作用的主要成分为薄荷醇[1]。薄荷醇是一种饱和环萜醇，研究发现薄荷醇具有多种药理活性，如抗炎镇痛[2-3]、清凉止痒[4]、抗真菌[5]、胃肠道保护[6]等作用，因此，在日常生活中薄荷醇广泛应用于制药、食品、化妆品以及香料香精等多个领域[7]。进一步研究表明，薄荷醇对多种肿瘤的生长具有抑制作用，如前列腺癌[8]、膀胱癌[9]、结肠癌[10]等，表现出明显的抗肿瘤效应。与此同时，也有研究发现使用含薄荷醇的香烟制品其肺癌发病率明显高于一般的烟民。因此阐明薄荷醇在不同肿瘤病理环境中究竟发挥怎样的作用显得尤为迫切和关键。本文对薄荷醇的生理功能及其受体TRPM8进行综述，着重对近年来薄荷醇及其受体TRPM8与肿瘤关系的研究进展进行综述，并探讨薄荷醇在临床应用的局限性和不良反应，为后续的科学研究及指导临床提供重要参考。

1 薄荷醇的理化性质和薄荷醇受体TRPM8

薄荷醇(menthol)，俗名薄荷脑，分子式为C10H20O，是一种存在于薄荷及其提取物薄荷油中的饱和环萜醇，在薄荷油中的含量达55%～85%，是薄荷油的主要活性成分。薄荷醇纯品是一种无色透明薄片状晶体，化学名为5-甲基-2-异丙基-环己醇，其结构中含有3个手性碳原子，因此有8种光学异构体，而其中只有D-薄荷醇和L-薄荷醇有较大工业应用价值，这两种异构体在香味、凉味等感官性质上差别很大，L-薄荷醇具有特殊的薄荷清香还具有清凉作用，而D-薄荷醇无清凉作用，带有辛辣刺激性气味，略有樟脑味，所以目前应用和研究中绝大多数使用的是L-薄荷醇。薄荷醇根据纯度不同其熔点在41℃～44℃之间，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂[11]。

TRPM8是TRP家族的成员之一。TRPM8作为一种冷敏感通道，低温(<28℃)能够刺激该通道膜电位去极化并使通道开放；另外TRPM8也可被薄荷醇、桉叶脑、香叶醇等凉性化合物激活。TRPM8通道被激活后，可引起Ca2+内流进入细胞进而触发胞内一系列生物学效应，包括调控细胞的增殖、分化及迁移[12]等。研究已证实，TRPM8分布广泛，除了在前列腺癌中发现有TRPM8表达，在一些非前列腺的肿瘤如乳腺、结肠、肺以及皮肤的肿瘤中也有表达；另有研究发现在背根神经节和三叉神经的感觉神经元，以及肠系膜迷走神经节以及在胃、血管平滑肌、肝脏、膀胱上皮中都有不同程度的TRPM8的表达[13-14]。近年来，大量研究表明TRPM8具有广泛的生理病理学效应，包括参与炎症反应、调控疼痛感觉、参与冷感觉调控、参与脂肪代谢、调节血管张力以及参与能量代谢等[15-20]。

2 薄荷醇及受体TRPM8在肿瘤发生发展中的作用

2.1 薄荷醇的抑癌效应近年来，越来越多的研究表明薄荷醇具有明显的抗肿瘤效应，能够抑制多种实体瘤细胞的增殖、迁移以及诱导肿瘤细胞的周期阻滞、凋亡等[7]。Kim等[8]研究发现薄荷醇能诱导前列腺癌细胞PC-3的死亡，并且是TRPM8非依赖性的，机制研究表明薄荷醇能上调PC-3细胞内p-JNK的蛋白表达，同时发现薄荷醇能下调PC-3细胞中Polo样激酶1(PLK1)mRNA的表达，并且剂量依赖性地抑制PLK1蛋白的表达。后续研究发现，薄荷醇能下调PLK1下游Cdc25C和CDK1的表达，从而诱导PC-3细胞在G2/M期阻滞，发挥抗肿瘤效应[21]。Faridi等[10]研究显示薄荷醇能诱导人结肠腺癌细胞Caco-2的凋亡，进一步研究发现薄荷醇能提高Caco-2细胞内活性caspase-3，同时薄荷醇能够促进Caco-2细胞内微管蛋白聚合，引起细胞凋亡。而Li等[9]研究表明，薄荷醇通过激活其受体TRPM8，增加人膀胱癌细胞系T24细胞内Ca2+浓度，降低线粒体膜电位，导致线粒体去极化，从而诱发T24细胞死亡，发挥其抗肿瘤效应。Yamamura等[22]研究显示薄荷醇能剂量依赖性地抑制人黑色素瘤细胞G-361的生长，其机制也与薄荷醇激活TRPM8通道，提高人黑色素瘤细胞内钙离子浓度有关。另有研究发现薄荷醇能抑制人胃癌细胞SNU-5的增殖，同时发现薄荷醇能抑制SNU-5细胞DNA异构酶Ⅰ、Ⅱα、Ⅱβ的基因表达，并且促进了SNU-5细胞中NF-kappaB的蛋白与基因的表达[23]。

同时有研究发现，薄荷醇也能有效抑制非实体瘤细胞的增殖。Lu等[24]研究表明薄荷醇能直接诱导人白血病细胞HL-60的死亡，并没有引起HL-60细胞的凋亡,进一步研究发现薄荷醇引起了HL-60细胞内钙离子浓度的升高，预先加入钙离子螯合剂后，不仅降低了细胞内钙离子浓度，同时逆转了薄荷醇对HL-60细胞的破坏作用，提高了活细胞百分率。随后的研究发现[25]，在体外，薄荷醇能剂量依赖性地抑制小鼠白血病细胞WEHI-3的活力；在体内，薄荷醇能降低移植WEHI-3细胞的小鼠血浆中MAC-3、CD11b水平，提示薄荷醇抑制巨噬细胞、粒细胞分化的效应，同时能抑制与白血病相关的脾脏的生长。

现代研究发现薄荷醇受体TRPM8的表达与肿瘤发生、转移存在一定联系。Zhu等[26]研究发现，TRPM8的表达增加能够在体外诱导前列腺癌PC-3细胞的凋亡,并抑制其生长和降低其迁移与血管生成能力；同时增加TRPM8的表达可以在体内明显抑制肿瘤的生长和新生血管的形成,该效应可能与其下调VEGF的表达有关。Kijpornyongpan等[27]研究发现在人黑色素瘤细胞A-375中，激活TRPM8能引起A-375细胞内钙离子浓度失衡，从而触发A-375细胞的死亡，表明TRPM8的活化在A-375细胞生长中发挥着关键性的作用。

2.2 薄荷醇的促癌效应尽管很多研究表明薄荷醇具有抗肿瘤效应，但也有研究发现薄荷醇能够促进某些肿瘤的发生。Sidney等[28]研究表明经常使用含薄荷醇香烟的烟民的肺癌发生率明显高于一般烟民。Wondergem等[29]研究发现薄荷醇能促进胶质母细胞瘤的生长与迁移，进一步研究发现薄荷醇能够通过增加胶质母细胞瘤的胞内钙离子浓度，提高大电导-钾离子通道的活性，从而促进了胶质母细胞瘤的迁移[30]。因此，有关薄荷醇对不同肿瘤的具体作用仍需进一步地深入研究。

3 薄荷醇临床应用的局限性及潜在危害

薄荷醇在临床上应用广泛，尤其在非处方药，如止咳糖浆、滴鼻剂、止痒润肤剂以及局部麻醉药等被广泛使用，同时薄荷醇也作为多种药物的促渗透剂应用于临床。但由于薄荷醇受体TRPM8分布的广泛性及其生理病理功能的多样性[31]，广泛使用薄荷醇也产生了一些不良反应，如引起皮肤的过敏反应、哮喘、精神错乱甚至导致肝硬化等[32]。同时也正是由于TRPM8分布的广泛性，使得临床针对TRPM8开展肿瘤的治疗变得很困难。因此，对于薄荷醇在肿瘤治疗中的推广应用至少需要克服其选择性低、特异性差等缺点，而如何克服以上缺点仍然有待进一步地深入研究。

4 展望

薄荷醇作为一种历史悠久且被广泛使用的植物药，因其具有广泛的药理作用，近年来受到了研究人员的极大关注，目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)认定为安全无毒药物。现有研究发现薄荷醇抗肿瘤的机制主要包括影响细胞分化、诱导细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、直接杀伤肿瘤细胞以及抑制肿瘤的血管生成等。但目前为止，有关薄荷醇抗肿瘤的研究主要在体外环境下进行，动物实验及临床实验研究较少，由于体外实验条件的局限性，以及肿瘤细胞株的生物学特性与体内肿瘤存在差异，仅凭体外实验尚不能真实反映人体内肿瘤的生物行为，因此今后的研究应在离体细胞研究的基础上，进一步观察其对整体动物相应肿瘤模型的效应。另外，由于薄荷醇受体TRPM8在体内分布的广泛性[33]，长期使用薄荷醇制品势必会引起很多不良反应，如何解决这一问题会是接下来薄荷醇研究的一个主要任务。相信不久的将来，薄荷醇在克服以上弊端之后会是一个很有前景的抗肿瘤药物。

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Research progress in the role of menthol and its receptor TRPM8 in tumor

CHEN Chen1, LIU Zhao-guo1, WANG Si-liang1, SHENG Xiao-bo1，WEI Zhong-hong1，YANG Zhao-cong1,CHEN Wen-xing1, WANG Ai-yun1, ZHENG Shi-zhong1,2, JIANG Guo-rong1, LU Yin1,2

(1.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China;2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210046,China)

Mint is a widely used plant medicine and food additives, whose main component is menthol. It has been found that menthol has many physiological functions such as anti-inflammation, analgesia, antibacterial and antiviral. In recent years, a number of studies found that menthol had obvious antitumor activity and could inhibit the growth and evolution of a variety of malignant tumors. However, some studies also found that using menthol cigarettes products could result in significant higher incidence of lung cancer than normal smokers. This article mainly reviews the recent progress of physiological functions of menthol and its receptor TRPM8. We highlight the associations between menthol and its receptor TRPM8 with cancers. We also discuss the clinical limitation and adverse reactions of using menthol, which may provide valuable references for follow-up cancer-related studies.

menthol；TRPM8；antitumor；carcinogenesis；clinical application；adverse reactions

时间：2015-3-3 11:08 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.004.html

2014-10-02,

2014-12-02

国家自然科学基金资助项目(No 81173174，81202655)；十一五科技支撑计划(No 2008BAI51B02)；教育部博士点基金(No 20113237110008)；江苏省高校优势学科建设工程资助项目(中药学优势学科资助)；2013年江苏高校优秀科技创新团队计划

陈 晨(1989-)，男，硕士生，研究方向：肿瘤药物治疗及其机制，E-mail：1071001713 @qq.com; 陆 茵(1963-)，女，教授，博士生导师，研究方向：活血化瘀中药及其复方抗肿瘤血管生成及对肿瘤转移、肿瘤微环境的影响,通讯作者,Tel：025-85811237,E-mail：luyingreen@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.004

A

1001-1978(2015)03-0312-03

R-05；R282.71；R284.1；R392.11；R73-05；R730.2