以T淋巴细胞为靶点抗动脉粥样硬化的新进展

李梦豪、卢浩、熊浩伟、刘季晨综述，郭志刚审校

综述

以T淋巴细胞为靶点抗动脉粥样硬化的新进展

李梦豪、卢浩、熊浩伟、刘季晨综述，郭志刚审校

动脉粥样硬化是一个慢性炎症与免疫反应交互作用的过程，近年研究表明，T淋巴细胞自始至终都参与动脉粥样硬化的发生发展。因此，抑制T淋巴细胞介导的免疫炎症反应成为抗动脉粥样硬化治疗的一个重要靶点。近年研究表明，通过诱导免疫耐受、抑制T淋巴细胞活化、诱导活化细胞的凋亡及减少T淋巴细胞在血管内皮的黏附等，可减缓动脉粥样硬化的进程。本文通过对既往以T淋巴细胞为靶点，研究抗动脉粥样硬化治疗的实验进行综述，阐述当前抗动脉粥样硬化治疗新的研究进展，以期为未来临床研究提供新思路。

动脉粥样硬化；T淋巴细胞；树突状细胞；调节性T细胞

当今社会，冠心病是人类死亡的一大原因，尤应归功于动脉粥样硬化（AS），仍未得到很好的控制。AS是一个慢性炎症过程，既往研究提示，固醇类脂质在动脉内皮的停留和积累是其起始步骤。近年新的研究进展表明，在AS的发生发展过程中，T淋巴细胞自始至终都参与在内。脂质和细胞外基质在动脉内皮的沉积，可诱导初始T淋巴细胞的活化，同时促使其在动脉内皮上聚集并释放干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等，各类促炎因子进一步促进动脉粥样斑块的进展。目前研究普遍认为，大部分的效应T细胞促进了这一过程，而调节性T细胞则延缓了该进程。作为未来AS的一个治疗靶点，抑制T淋巴细胞活化展现出了美好的前景。本文通过对既往以T淋巴细胞为靶点，研究抗AS治疗的实验进行综述，阐述当前抗AS治疗新的研究进展，以期为临床研究提供新思路。

1 T淋巴细胞与AS的关系

AS的发生发展不仅仅是局部毒性脂质的堆积，它与一系列复杂的免疫反应有关。新的研究表明, 大量免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞存在于AS斑块组织中，通过分泌促炎和抗炎细胞因子、趋化因子，影响AS的病理过程[1]。其中大量T淋巴细胞和巨噬细胞聚集在AS斑块的周边区、纤维帽和中心区。随着AS的发展,从脂质核到纤维帽的表层，T淋巴细胞逐渐增多[2]。

总体来说，T细胞中的辅助性T细胞（Th）1能够产生IFN-γ、TNF-α、TNF-β等细胞因子，促进局部炎症反应，加速AS的进程。而Th 2虽能够分泌白细胞介素（IL）-5，刺激B细胞中天然抗体的合成，通过与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的磷脂表位结合，从而阻止巨噬细胞中由清道夫受体介导的ox-LDL的吞噬，其对AS的影响仍未完全阐明，有待进一步研究[3]。调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）中，Treg 1能够抑制DC、Th 1和Th 17等细胞的免疫反应。在减少Th 1活化的同时尚可直接通过产生转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-5和IFN-γ等细胞因子延缓AS的进程。Th 3细胞则主要产生TGF-β，对Th 1及Th 2均产生抑制作用，并能诱导分化群（CD）25+T细胞和CD25-T细胞表达转录因子（foxp）3，减轻自身免疫反应[4]。同时在口服免疫耐受过程中起到了旁路抑制作用[5]。

目前临床上用于控制AS的药物主要是降脂类药物，其中以他汀类为主。不可否认他汀类能够有效降低血清中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），甚至升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），从而减少脂质堆积，延缓、阻碍甚至逆转动脉粥样斑块形成，但仍有大部分患者的预后得不到明显改善。同时，他汀类药物的肝脏损伤、肌溶解等副作用，都使发展新型抗AS药物的任务显得刻不容缓。而T淋巴细胞活化与AS的发展密切相关，作为新的治疗靶点具有非常明朗的前景。

2 以T淋巴细胞为靶点的抗AS治疗

内、外源性抗原刺激与细胞因子的诱导均能引起初始T淋巴细胞的活化。激活后的T淋巴细胞分泌粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、TNF-β、IL-2、IL-4、IL-6等细胞因子，以旁分泌的方式影响其周围细胞的功能活动，在AS的发生发展中起到关键作用。基于上述理论基础，通过降低机体对抗原的反应性、减少或抑制T淋巴细胞活化、诱导活化细胞的凋亡及减少T淋巴细胞在血管内皮的黏附，均能够阻碍AS的进程。

2.1 口服特异性抗原诱导免疫耐受

抗原刺激引起T淋巴细胞活化是T淋巴细胞参与AS的第一步，通过口服特异性抗原诱导免疫耐受，能够降低机体对特异性抗原的反应性，从而减少甚至阻断T淋巴细胞的活化。口服免疫耐受是指机体口服某种蛋白质抗原后，诱导机体对该抗原产生特异性的免疫无应答或低反应状态。但对其他抗原仍能保持正常的免疫应答能力[5]。在过去近40年口服免疫耐受逐渐应用于临床特别是食物过敏的治疗中，而对于AS的临床意义也日益受到重视，其中备受关注的是载脂蛋白（Apo） B和热休克蛋白（HSP） 60。在T淋巴细胞活化的过程中，ox-LDL起着至关重要的作用。ApoB作为ox-LDL的重要组分，它的氧化磷脂和乙酰修饰的肽链片段是引起免疫反应从而诱导AS的重要靶点[6]。而HSP60是细胞发生应激反应时所产生的一种高度保守蛋白，初始T淋巴细胞能够通过识别血管内膜中的HSP60而活化，加速AS的发生发展[7]。

基于口服免疫耐受的理论基础， Mundkur等[8]通过分别喂养小鼠ApoB 661-680肽链片段、HSP60 153-163肽链片段，与联合ApoB、HSP60喂养组及空白对照组进行对照，10周后分别检测各组小鼠脾脏内调节性T淋巴细胞所占比例与血管内壁斑块覆盖率。结果表明无论单独口服ApoB、HSP60或联合口服，均能够增加小鼠脾脏调节性T淋巴细胞的数量（P均＜0.05）；同时血管内壁斑块覆盖率较空白对照组明显下降（P均＜0.05），而联合口服组较单独口服组上述指标的改善更明显（P＜0.05）[8]。此外，在口服免疫耐受过程中，低剂量抗原可刺激机体产生TGF-β，抑制Th1的同时诱导CD4+Th前体分化为Th3细胞。后者主要分泌TGF-β，从而进一步增强对Th1的抑制作用，减少促炎因子的分泌、减轻炎症反应，从而减缓或阻断AS的进展。

2.2 免疫抑制剂在AS治疗中的应用

AS的发生已不仅仅是局部毒性脂质的堆积，更是机体免疫系统平衡被打破所导致的一类免疫性疾病。目前对于各类自身免疫性疾病以及器官移植抗排斥的治疗中，免疫抑制剂受到广泛应用，在AS的治疗中免疫抑制剂也逐渐被考虑在内。其中霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）由于免疫抑制作用显著，毒副作用小而安全系数高，逐渐替代其他免疫抑制剂而越来越多应用于临床治疗与临床研究中。

霉酚酸酯又名吗替麦考酚酯，是一种真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯类衍生物。作为一种前体药物，MMF经口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA。MPA能选择性、非竞争性、可逆性地抑制嘌呤核苷酸合成途径的关键限速酶—次黄嘌林核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸的合成减少，因而能选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能。

在动物实验中，Romero等[9]利用MMF治疗的胆固醇喂养小鼠与未经治疗的胆固醇喂养小鼠进行对照，检测到未经治疗组小鼠的主动脉内，每100个细胞中巨噬细胞数量为（58.49±26.16）个，CD18+T细胞为（27.49±17.6）个，内/中膜比值为0.669±0.11；而在MMF治疗组小鼠体内，上述指标分别为（8.59±5.51）个、（5.39±3.82）个、（0.309±0.09）个，结果显示MMF治疗组小鼠主动脉中巨噬细胞数量、CD18+T细胞数量及内/中膜比值均较空白对照组明显下降（P均＜0.01）；研究数据还显示：在未经治疗组小鼠胸主动脉中，动脉斑块覆盖率为（43.9±16.4）%，胆固醇含量为（4.61±1.21）mg/g；腹主动脉中，动脉斑块覆盖率为（41.9±22.59）%，胆固醇含量为（4.54±2.07）mg/g。而在MMF治疗组小鼠体内，上述指标分别为（18.5±7.17）%，（2.82±0.84）mg/g；（17.7±9.71）%，（2.77±1.47）mg/g。上述结果显示MMF治疗组小鼠胸主动脉及腹主动脉中动脉斑块覆盖率、胆固醇含量均较空白对照组明显降低 （P均＜0.01）。由此说明霉酚酸酯可改善高胆固醇饮食导致的AS，而这种作用与减少血管病变部位T淋巴细胞、巨噬细胞的增殖与浸润，从而减少泡沫细胞产生、抑制平滑肌细胞增殖迁移相关。

为了验证MMF在AS患者中是否具有同样的效应，有学者在行颈动脉内膜切除手术前将20例症状性颈动脉狭窄的患者随机分配到MMF治疗组与安慰剂治疗组中，分别维持至少2周的治疗时间，观察到MMF治疗组活化T细胞的占比明显低于安慰剂组（MMF治疗组为19.7%，安慰剂组为28.1%；P＜0.05）；而调节性T细胞的占比明显高于安慰剂组（MMF治疗组为3.8%，安慰剂组为1.8%；P=0.05）[10]。同时通过基因芯片分析发现MMF治疗组中相关促炎基因表达下调，从而表明MMF治疗能够减少促炎T细胞表达、上调调节性T细胞以及减少促炎基因的表达而发挥抗AS的作用。但对于MMF在AS治疗过程中所产生的副作用仍没有相关统计，需要更多的临床研究去探讨。

2.3 基于树突状细胞与调节性T细胞的抗AS治疗

T淋巴细胞活化是AS发展过程中的一个关键步骤。ox-LDL等修饰脂蛋白成分，细胞死亡后暴露出来的隐蔽抗原，自身蛋白变性后产生的自身抗原，以及热休克蛋白等自身抗原和各类异种抗原，均能刺激幼稚T细胞活化和迁移，该过程中首当其冲的是DC。未成熟DC经过上述抗原刺激，提呈抗原并刺激初始T淋巴细胞活化的能力逐渐增强。T淋巴细胞受体（TCR）特异性识别DC提呈的肽-MHC分子复合物后活化、增殖和分化，从而发挥免疫作用。基于上述理论，诱导DC耐受和上调调节性T细胞的表达是治疗AS的理想靶点。近年来研究比较充分的药物是阿司匹林与骨化三醇。

阿司匹林作为一类经典的非甾体类解热镇痛药，目前广泛应用于临床治疗中。近年研究发现，阿司匹林通过诱导两类高密度脂蛋白组分—屏氧酶1（PON1）和ApoAⅠ的表达从而阻止小鼠动脉斑块的形成[11]，并且通过抑制趋化因子表达减轻AS病变[12]。近年来大量研究表明，阿司匹林能够通过多途径发挥免疫调节功能，其中尤为重要的两个途径是诱导DC的免疫耐受和上调调节性T细胞的表达[13]。Kim等[14]通过体外培养来自小鼠骨髓的DC，并随机分为阿司匹林、布洛芬处理组及空白对照组，在处理后当天、处理后第3天及第5天分别检测相关标志物，发现在高剂量阿司匹林处理组中成熟DC相关标志物均较空白组明显下降（P＜0.05），并且观察到处理后当天及第3天的下降趋势更为明显。在另外一项动物实验中，Javeed等[15]将小鼠随机分成阿司匹林治疗组与空白对照组，通过腹腔内注射不同剂量的阿司匹林与注射生理盐水对照，对各组小鼠外周血中的各类T淋巴细胞进行检测，发现阿司匹林治疗组调节性T细胞数量较空白对照组明显上升（P＜0.05），并且随着剂量的增加而更加明显。由此有学者提出阿司匹林不仅发挥抗炎效应，而且增加天然调节性T细胞的表达、诱导DC的免疫耐受，从而间接抑制T淋巴细胞增殖和活化，达到延缓AS进程的目的[16]。

骨化三醇（1，25-二羟胆钙化醇）是维生素D3的活化型。一项前瞻性研究结果表明，维生素D缺乏程度与缺血性心肌病和心肌梗死的发病风险呈正相关[17]。另一项队列研究表明，摄入大量维生素D的人群卒中发生率明显降低[18]。为了探讨骨化三醇对调节性T细胞和DC的影响，Takeda等[19]将ApoE基因缺陷（ApoE-/-）小鼠随机分为骨化三醇治疗组与空白对照组，持续治疗12周后分别检测两组小鼠小肠、肠系膜淋巴结及脾脏中的调节性T细胞总数、其相关标志物的信使核糖核酸（mRNA）转录水平，以及成熟DC总数、其相关标志物的mRNA转录水平。骨化三醇治疗组与空白对照组对比，肠系膜淋巴结及脾脏中的调节性T细胞总数明显增加（P＜0.05），成熟DC总数明显减少（P＜0.05）；肠系膜淋巴结中的调节性T细胞相关标志物的mRNA转录水平明显上升（P＜0.05），脾脏中的成熟DC相关标志物CD80与CD86的mRNA转录水平显示下降（P分别为0.098、0.1023）。以上数据表明，骨化三醇能够上调小鼠体内调节性T细胞的表达，并使DC产生免疫耐受，未成熟DC向成熟DC的分化减少，从而限制AS的发展。这提示骨化三醇与AS及其相关疾病关系密切，口服骨化三醇可延缓AS相关疾病的进展。

2.4 诱导T淋巴细胞凋亡而延缓AS的发展

鉴于活化的T淋巴细胞在AS发生发展过程中的促进作用，诱导其凋亡对于抗AS的治疗有重要意义，近年来姜黄素的研究备受关注。姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种二酮类化合物。早期研究发现姜黄素能够通过降脂、抗炎、抗氧化作用从而延缓动脉粥样硬化的发展。最新研究表明，除了上述机制外，姜黄素还能通过裂解真核细胞内质网膜上的II型跨膜蛋白p50ATF6α、增加CD4+T细胞内内质网应激相关因子，如转录因子XBP-1、C/EBP同源蛋白（CHOP）的表达，引发过量的内质网应激反应[20]，诱导活化的T细胞凋亡，从而缓解AS。

姜黄素对于AS的治疗作用的研究甚多。Hasan等[21]将高脂喂养小鼠随机分成低剂量（500 mg/kg；98%纯度）、中等剂量（1 000 mg/kg；98%纯度）及高剂量（1 500 mg/kg；98%纯度）三个姜黄素治疗组，与高脂喂养的空白对照组进行对照，16周后检测这些小鼠主动脉管腔内AS斑块覆盖率，显示不同剂量喂养组小鼠斑块覆盖率较高脂喂养空白对照组均呈现下降趋势，其中中等剂量喂养组下降最为明显（P＜0.01）。由此表明姜黄素在AS的控制中具有剂量依赖性，中等剂量的姜黄素能够减少AS斑块的形成。

为了验证姜黄素诱导T细胞凋亡这一机制，有学者通过植物血凝素（PHA）或CD3/CD28诱导小鼠体内T淋巴细胞增殖后，再利用姜黄素处理小鼠，观察到小鼠外周血中的CD4+T细胞数量明显下降，Jurkat T细胞的凋亡率明显上升[22]。同时，应用内质网应激反应的抑制剂，如4-苯基丁酸，或使用CHOP特异性小干扰RNA（siRNA）转染小鼠后，该凋亡过程较正常组明显受抑。这表明，姜黄素可通过引发内质网应激反应而诱导T细胞凋亡，从而抑制AS的发生发展[22]。

2.5 抑制淋巴细胞的黏附而减轻AS

淋巴细胞以及周围循环的一些促炎细胞，依赖于白细胞—血管内皮细胞黏附机制而参与血管壁上动脉粥样斑块的形成，而该反应需要不同细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）的参与[23]。黏附分子是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子，以配体—受体结合的形式发挥作用，参与细胞识别、信号转导以及细胞活化、增殖、分化与移动等，是免疫应答、炎症反应、凝血、创伤愈合以及肿瘤转移等一系列重要生理与病理过程的分子基础。

T细胞的活化会引起其表面整合素的表达增加，从而与病变血管内皮细胞表达的其他黏附分子结合，发挥促炎作用。最主要的T细胞黏附分子是选择素（如L-选择素）与β2整合素（如MAC-1）。促炎细胞因子以及心血管风险因子，例如高胆固醇血症，能够刺激血管内皮细胞以及周围循环的细胞增加整合素等黏附分子的表达。阻断T淋巴细胞黏附这一途径将使AS患者从中获益。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是一种重要的致炎因子，早期研究报道AngⅡ可上调趋化因子表达[24]。替米沙坦作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够抑制淋巴细胞表面巨噬细胞分子-1（MAC-1）的表达，从而阻断活化的T淋巴细胞与血管内皮细胞表面黏附因子的结合，减少活化T细胞在血管内皮上的沉积。有学者将42例稳定性冠状动脉疾病患者随机分为替米沙坦治疗组与安慰剂组，进行双盲对照试验，分别检测β2整合素的基线表达率与治疗12周后的表达率。结果显示：安慰剂组β2整合素的表达率为（21.7±2.9）%与（27.4±4.5）%，差异无统计学意义；替米沙坦治疗组为（28.6±5.6）%与（19.1±2.7）%，治疗12周后β2整合素的表达率明显下降（P=0.031），差异无统计学意义。提示替米沙坦能够明显减少淋巴细胞内β2整合素的表达。从而证实了替米沙坦抑制T淋巴细胞黏附的机制，提示我们其抗AS的重要意义[25]。

3 结语

AS 作为一个慢性炎症过程，抗炎治疗对于干预其各阶段的发展都有重要意义。相比其他抗AS疗法，特异性高、副作用小的特点，使得发展以T淋巴细胞为靶点的抗AS治疗成为可能。目前以T淋巴细胞为靶点抗AS的基础及动物实验研究已经得到开展，也已初步证实其科学性及有效性，然而，对于各种抗淋巴细胞药物的安全性、治疗剂量的评估以及对于人体的适用性需要得到更多的探讨，尤其需要更加完善的临床试验研究。

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2014-09-16）

（编辑：曹洪红）

国家自然科学基金面上项目（81370380）；广东省产学研项目（2012B091100155）；广东省自然科学基金（S2013010014739）

510515 广东省广州市，南方医科大学南方医院 心内科

李梦豪 硕士研究生 主要从事心血管病学研究 Email：xiaohaolvad@163.com 通讯作者：郭志刚 Email：guozhigang126@126.com

R541.4

A

1000-3614（2015）08-0807-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.022