垂体癌的诊断和治疗

位振清，刘世亮，姚 勇，魏俊吉，高 俊，冯 铭，包新杰，刘小海，代从新，王任直

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京100730大连医科大学 第一临床医学院 2神经外科 3放射科，大连116011

垂体癌的诊断和治疗

位振清1，2，刘世亮3，姚 勇1，魏俊吉1，高 俊1，冯 铭1，包新杰1，刘小海1，代从新1，王任直1

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京100730大连医科大学 第一临床医学院2神经外科3放射科，大连116011

垂体癌的早期诊断和治疗比较困难，其诊断常延迟滞后，只有在原发鞍区垂体肿瘤的远隔部位如蛛网膜下腔、脑、其他器官出现垂体肿瘤的转移灶才能确定，垂体癌的判定需要原发灶与转移灶的病理诊断以及影像的支持。垂体癌的治疗包括手术、放疗、激素靶向药物治疗、化疗、分子靶向治疗等，治疗只是缓解性的，较难大幅提高生存期，预后较差，因此尚需要寻找更为有效的诊断和治疗方法。

垂体癌;诊断;治疗

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):466-469

垂体癌是较罕见的肿瘤，仅占垂体肿瘤的0．1%左右，是世界上最致命的恶性肿瘤之一。垂体癌的诊断需要有原发的鞍区垂体肿瘤，以及鞍区以外的颅内或身体其他远处器官出现垂体来源的转移灶才能确立［1-2］。一旦垂体癌出现转移，那么对其治疗只是缓解，并不能治愈［3-4］。由于垂体癌非常低的发病率，研究上大多以病例报告的形式出现［5］，现将垂体癌的诊断和治疗总结如下。

垂体癌的概述

垂体癌是极其罕见的垂体肿瘤，多发生于30～50岁的垂体腺瘤患者［6］，只有当其出现鞍区以外的垂体肿瘤转移灶才能诊断为垂体癌。很多侵袭性垂体腺瘤侵润、侵袭鞍区周围结构，如骨质、硬膜、神经、血管、海绵窦、脑组织等，但其仅局限在鞍区，不能称之为垂体癌［7］。另外，其他恶性肿瘤转移到垂体的转移灶也应与垂体癌区别。大约88%的垂体癌是激素分泌类型的，常见的是促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)型和泌乳素(prolaction，PRL)型［3］，而无功能型垂体癌较少见［8-9］。垂体癌的转移灶多为脑、脊髓、脑膜，而远处器官包括肝、骨、心脏、卵巢和淋巴结［3］。

垂体癌的诊断

在垂体腺癌和不典型垂体腺瘤、侵袭性巨大垂体腺瘤之间，没有明显的组织学差别。其他恶性脑肿瘤的组织学特征，如坏死、周围结构浸润、细胞多形性、有丝分裂活动增加和核多形性，在良性和非典型垂体腺瘤以及垂体腺癌都可以发现。垂体腺癌的诊断确定往往是在转移灶发现之后确定，而且也只有出现转移灶才能称为垂体癌，而它在转移前只表现为一个单纯的垂体腺瘤的临床特点，因此垂体癌的诊断常延迟滞后，早期诊断较困难。实际上，75%的垂体癌是在尸检时发现的［5，10］。垂体癌的诊断需要肿瘤向远处播散的病灶的出现，因此认识了解从良性垂体腺瘤发展到恶性的潜伏期是很重要的。Pernicone等［8］报道从最初的诊断为腺瘤到转变成癌的间隔期为0．3～18年(平均6．6年)，PRL型垂体癌的潜伏期约为5年，而ACTH型垂体癌的潜伏期约为10年。同时发现原发灶和转移灶是很罕见的［11］。垂体癌的判定需要原发灶与转移灶的病理诊断以及影像的支持［12］。如果能在转移之前预测哪些垂体腺瘤会发展成为垂体癌，实现垂体癌的早期诊断，那么对于其治疗和预后会大有帮助。但是，到目前为止，尚没有方法能够区别垂体腺瘤和早期垂体癌［11］。Ki-67标记指数曾用来评价垂体癌和侵袭性垂体腺瘤的有丝分裂增殖活动的情况［2］。Thapar等［2］和Scheithauer等［11］为了研究Ki-67标记指数与临床侵袭性的关系，对54个垂体腺瘤和6个垂体癌进行了评估，发现垂体癌的Ki-67标记指数远高于侵袭和非侵袭垂体腺瘤。因此，对于不典型垂体腺瘤(Ki-67标记指数＞3%，p53广泛阳性)，尤其是Ki-67标记指数＞20%的病例，需要密切随访。对于Ki-67标记指数＞20%的垂体肿瘤，有学者建议诊断为垂体原位癌［5，13］。

垂体癌的治疗

多数垂体癌早期就表现出侵袭性，对其进行各种干预治疗，效果均不佳，手术后很快复发，并进展成为恶性。尽管对垂体癌采取了手术、放疗和化疗等综合治疗，但只是起缓解作用，预后较差［9］。全身转移的垂体癌平均生存期为12个月，中枢神经系统转移的患者平均生存期为2．6年［14-15］。

手术治疗 垂体癌广泛侵袭鞍底、斜坡或者海绵窦，因此外科手术很难治愈。为控制垂体腺癌，可能需要一次或多次手术切除，手术可以做到大部切除、次全切，有时甚至可以全切。同时，为了控制转移灶引起的相关症状，还需要切除转移灶，多数病例的死亡是难以控制的占位效应［12］。手术可以解除对周围视神经、垂体柄、垂体等的压迫，尤其当转移到脊椎时，可解除对脊髓和神经根的压迫，立刻缓解症状;可以帮助最终诊断;可以反复手术切除转移灶，与放、化疗协同控制肿瘤［16］。神经内镜在颅底手术入路的发展使得它在一些情况下比开颅手术具有更大优势。

放疗 虽然分割放疗和立体定向放射治疗已普遍用于对药物和/或手术治疗耐受的垂体腺瘤，但尚无大量病例系统评价分析垂体癌放射治疗效果。报道的大多数病例报告也只是短期控制，长期效果较差。放疗一般用来抑制次全切除的垂体肿瘤和转移灶的再生长，抑制垂体癌的转移播散，放疗能一定程度上改善症状，但对治疗及预后并无根本决定作用［17］。与放疗相比，手术相对更为重要，因手术切除肿瘤可以迅速缓解症状并为明确诊断提供价值，为放疗减少肿瘤负荷［18］。有研究显示术后接受放疗，放疗的病例增殖指数比未接受放疗的患者有所降低，且减少中枢神经转移［19］。

激素靶向药物治疗 对于PRL型垂体腺癌，与垂体腺瘤相比，往往需要更高剂量的药物。多巴胺受体激动剂最初能使血清PRL水平下降及肿瘤缩小，但很快肿瘤会发生逃逸机制，使血清PRL水平迅速反弹，肿瘤增大。对于垂体腺癌这些药物往往是无效的，大部分患者是在对药物治疗无效并存在血清激素水平升高情况下被诊断的。虽然最初PRL型腺癌可能对多巴胺受体激动剂如溴隐亭或卡麦角林敏感，但随着疾病进展可能变得对药物治疗无反应，虽然积极治疗后肿瘤仍继续生长。一项研究表明，多巴胺D2受体在初次手术切除的肿瘤组织表达，但在发生转移的垂体腺癌患者的尸体垂体缺失［20］。因此，D2受体表达缺失可能是一种PRL腺癌多巴胺受体激动剂治疗抵抗的潜在机制［20］。生长抑素类似物对于生长激素垂体腺癌具有一定疗效，能够使血清生长激素水平下降、肿瘤回缩［21-22］，但也有报道生长抑素类药物奥曲肽和兰曲肽并不能抑制激素分泌性的垂体腺癌的肿瘤生长［23］。目前报道的生长激素型垂体腺癌太少，无法客观评价生长抑素类似物疗效。ACTH型垂体肿瘤主要表达生长抑素受体亚型5，而新一代生长抑素类似物帕瑞肽能与受体亚型5紧密结合。有报道帕瑞肽与替莫唑胺联合治疗1例ACTH型垂体癌，可以抑制ACTH的分泌，使颅内、脊髓和肝的转移灶缩小［24-25］。

化疗 最常用的治疗方法包括环己亚硝脲和5-氟尿嘧啶的联合治疗，能延缓垂体癌的进展，但全身化疗结果令人失望，这可能是因为垂体腺癌细胞分化良好的特性［5，9］。2006年，首次报道了1例PRL垂体腺癌患者应用替莫唑胺后效果明显［26］。之后，更多的研究报道了替莫唑胺治疗垂体腺癌取得令人鼓舞的效果。有研究15例PRL和ACTH型垂体腺癌患者，经替莫唑胺治疗后，9例(60%)替莫唑胺治疗效果好，同时发现甲基鸟嘌呤甲基转移酶蛋白低表达的患者对替莫唑胺反应更好［26-32］。

分子靶向治疗 依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。垂体腺瘤磷酸肌醇3位羟基激酶/丝苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路表达上调，依维莫司已被证明能延长高级别胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期［33］，给垂体癌的治疗带来了新的希望。另一个值得进一步研究的药物是抗血管成剂贝伐单抗，它是一种单克隆抗体，该抗体结合与拮抗阻止血管内皮生长因子。作为一种强效的血管生成抑制剂，能延缓肿瘤生长，并被批准用于治疗转移性结肠癌、高级别非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌以及复发性多形性胶质母细胞瘤［5］。

综上，垂体癌的诊断和治疗仍有很多困难。由于垂体癌是非常罕见的肿瘤，不能进行大规模的临床随机化研究，而且治疗方案也只能参考以往的病例报道和小组研究。大多数研究表明，经过手术、放疗、化疗等综合治疗，垂体癌的生存期虽然都得到了较大的改善，但最终患者的预后较差，因此尚需要寻找更为有效的诊断和治疗方法。对于反复手术、放疗的侵袭性或不典型垂体腺瘤，如果早期干预给予替莫唑胺，联合激素靶向药物或/和分子靶向药物依维莫司，是否可以阻止垂体肿瘤的恶变和转移?替莫唑胺联合激素靶向或/和分子靶向药物的治疗尚需要临床的进一步研究和验证，但这种联合治疗将给垂体癌的治疗带来新的希望。

［1］Amar AP，Hinton DR，Krieger MD，et al．Invasive pituitary adenomas:significanceofproliferation parameters［J］．Pituitary，1999，2(2):117-122．

［2］Thapar K，Kovacs K，Scheithauer BW，et al．Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas:an analysis using the MIB-1 antibody［J］．Neurosurgery，1996，38(1):99-106;discussion 106-107．

［3］Ragel BT，Couldwell WT．Pituitary carcinoma:a review of the literature［J］．Neurosurg Focus，2004，16(4):E7．

［4］Sironi M，Cenacchi G，Cozzi L，et al．Progression on metastatic neuroendocrine carcinoma from a recurrent prolactinoma:a case report［J］．J Clin Pathol，2002，55(2): 148-151．

［5］Heaney AP．Clinical review:Pituitary carcinoma:difficult diagnosis and treatment［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(12):3649-3660．

［6］Kontogeorgos G．Classification and pathology of pituitary tumors［J］．Endocrine，2005，28(1):27-35．

［7］Scheithauer BW，Kovacs KT，Laws Jr ER，et al．Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification［J］．J Neurosurg，1986，65(6):733-744．

［8］Pernicone PJ，Scheithauer BW，Sebo TJ，et al．Pituitary carcinoma:a clinicopathologic study of 15 cases［J］．Cancer，1997，79(4):804-812．

［9］Kaltsas GA，Mukherjee JJ，Plowman PN，et al．The role of cytotoxic chemotherapy in the management of aggressive and malignant pituitary tumors［J］．J Clin Endocrinol Metab，1998，83(12):4233-4238．

［10］Oh MC，Tihan T，Kunwar S，et al．Clinical management of pituitary carcinomas［J］．Neurosurg Clin N Am，2012，23(4):595-606．

［11］Scheithauer BW，Kurtkaya-Yapicier O，Kovacs KT，et al．Pituitary carcinoma:a clinicopathological review［J］．Neurosurgery，2005，56(5):1066-1074．

［12］Sansur CA，Oldfield EH．Pituitary carcinoma［J］．Semin Oncol，2010，37(6):591-593．

［13］Pasquel FJ，Vincentelli C，Brat DJ，et al．Pituitary carcinoma in situ［J］．Endocr Pract，2013，19(3):e69-e73．

［14］Kovacs K．The 2004 WHO classification of pituitary tumors: comments［J］．Acta Neuropathol，2006，111(1):62-63．

［15］Brown RL，Muzzafar T，Wollman R，et al．A pituitary carcinoma secreting TSH and prolactin:a non-secreting adenoma gone awry［J］．Eur J Endocrinol，2006，154(5): 639-643．

［16］Swords FM，Allan CA，Plowman PN，et al．Stereotactic radiosurgeryⅩⅥ:a treatment for previously irradiated pituitary adenomas［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003，88(11): 5334-5340．

［17］宋烨，漆松涛，彭玉平，等．无功能型垂体腺癌2例报告并文献复习［J］．南方医科大学学报，2012，32(4): 539-543．

［18］Kaltsas GA，Nomikos P，Kontogeorgos G，et a1．Clinical review:diagnosis and management of pituitary carcinomas ［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(5):3089-3099．

［19］施秀华，何新尧，陈晓，等．垂体腺癌的临诊应对［J］．中华内分泌代谢杂志，2012，28(7):593-596．

［20］Winkelmann J，Pagotto U，Theodoropoulou M，et al．Retention of dopamine 2 receptor mRNA and absence of the protein in craniospinal and extracranial metastasis of a malignant prolactinoma:a case report［J］．Eur J Endocrinol，2002，146(1):81-88．

［21］Colao A，Dorato M，Pulcrano M，et al．Somatostatin analogs in the clinical management of pituitary neoplasms［J］．Minerva Endocdnol，2001，26(2):181-191．

［22］Melmed S，Sternberg R，Cook D，et al．A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(7): 4405-4410．

［23］Ahmed M，Kanaan I，Alarifi A，et a1．ACTH-productng pituitary cancer:experience at the King Faisal SpecialisI Hospital，Research Centre［J］．Pituitary，2000，3(2): 105-112．

［24］Tritos NA，Biller BM．Advances in medical therapies for Cushing’s syndrome［J］．Discov Med，2012，13(69): 171-179．

［25］Bode H，Seiz M，Lammert A，et al．SOM230(pasireotide)and temozolomide achieve sustained controloftumour progression and ACTH secretion in pituitary carcinoma with widespread metastases［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2010，118(10):760-763．

［26］Lim S，Shahinian H，Maya MM，et al．Temozolomide:a novel treatment for pituitary carcinoma［J］．Lancet Oncol，2006，7(6):518-520．

［27］Lv H，Li C，Gui S，et al．Expression of estrogen receptor alpha and growth factors in human prolactinoma and its correlation with clinicalfeatures and gender［J］．J Endocrinol Invest，2012，35(2):174-180．

［28］Hagen C，Schroeder HD，Hansen S，et al．Temozolomide treatment if a pituitary carcinoma and two pituitary macro adenomas resistant to conventional therapy［J］．Eur J Endocrinol，2009，161(4):631-637．

［29］Raverot G，Sturm N，de Fraipont F，et al．Temozolomide treatment of aggressive pituitary tumors andpituitary carcinomas: a French multicenter experience［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(10):4592-4599．

［30］Raverot G，Wierinckx A，Dantony E，et al．Prognostic factors in prolactin pituitary tumors:clinical，histological，and molecular data from a series of 94 patients with a long postoperative follow-up［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(4):1708-1716．

［31］Bush ZM，Longtine JA，Cunningham T，et al．Temozolomide treatment for aggressive pituitary tumors:correlation of clinicaloutcomes with DNA methylation and MGMT expression［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(11): E280-E290．

［32］Vieira Neto L，Chimelli L，Pereira PJ，et al．The role of temozolomide in the treatment of a patient with a pure silent pituitary somatotroph carcinoma［J］．Endocr Pract，2013，19(6):e145-e149．

［33］Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al．Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors［J］．N Engl J Med，2011，364(6):501-513．

Diagnosis and Treatment of Pituitary Carcinoma

WEI Zhen-qing1，2，LIU Shi-liang3，YAO Yong1，WEI Jun-ji1，GAO Jun1，FENG Ming1，BAO Xin-jie1，LIU Xiao-hai1，DAI Cong-xin1，WANG Ren-zhi1

1Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Neurosurgery，3Department of Radiology，the First Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116011，China

The early diagnosis and treatment of pituitary carcinoma is difficult．The diagnosis is often delayed，and the confirmation of a diagnosis requires the presence of distant subarachnoid，brain or systemic metastasis from the primary pituitary tumor in the sella and also needs the evidences of pathology and imaging of the primary pituitary carcinoma and metastases．Treatment of pituitary carcinoma includes surgery，radiation therapy，hormone therapy，chemotherapy，and molecularly targeted therapy;however，these methods are mainly palliative and can not prolong the survival．The prognosis remains poor．Efforts should be made to develop more effective diagnosis and treatment options．

pituitary carcinoma;diagnosis;treatment

WANG Ren-zhiTel:010-69152530，E-mail:wangrz@126．com

R651．1+3

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．017

2015-02-04)

王任直 电话:010-69152530，电子邮件:wangrz@126．com

国家自然科学基金(81372414)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81372414)