中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用研究思路与方法

唐于平，沈 娟，陶伟伟，尚尔鑫，华永庆，郭建明，宿树兰，钱大玮，范欣生，段金廒（南京中医药大学江苏省方剂高技术研究重点实验室，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心，中药资源产业与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏南京210023）

中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用研究思路与方法

唐于平，沈 娟，陶伟伟，尚尔鑫，华永庆，郭建明，宿树兰，钱大玮，范欣生，段金廒
（南京中医药大学江苏省方剂高技术研究重点实验室，江苏省中药资源产业化过程协同创新中心，中药资源产业与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏南京210023）

编者按：中药通过精当配伍以实现协同增效和（或）配伍减毒的目的，这是我国中医方剂及其组成结构与用量配比极为宝贵的奥秘和科学内涵所在。然而，若配伍失当则适得其反，成为用药禁忌，影响临床用药的安全性和有效性。中药“十八反”即是中医配伍理论体系中有关配伍禁忌的核心内容，在国家“973”计划中医理论专项“基于十八反的中药配伍禁忌理论基础研究”的支持下，通过构建中药配伍禁忌现代研究方法和技术体系，首次对中药“十八反”进行了系统的基础研究，明确了中药十八反“反”与“不反”的基本特征，进一步揭示其配伍禁忌的共性规律与作用机制，为揭示千百年来中医传统理论和临床经验用药禁忌的科学内涵，为中医药临床安全与合理用药提供指导，为丰富和发展中医药配伍理论作出贡献。

随着人类社会对健康需求的日益提高和科学认知水平的不断深入，中药的合理应用以及安全性和有效性问题受到社会的广泛关注。随着以“十八反”为代表的中药配伍禁忌研究逐渐深入，对中药配伍禁忌物质基础的认知达到新的水平。本文基于中医配伍理论体系中的代表性禁忌配伍药组为研究对象，通过构建毒效生物学评价相关联、配伍毒性效应物质相兼顾、体外-体内药物相互作用评价相结合和药味配伍-成分协同分层次递进研究等中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用的适宜研究方法和技术体系，形成了以反药组合-毒效物质-量毒效关系-体内外转化与代谢特征相互关联的中药配伍禁忌复杂毒效物质研究思路，为中药配伍禁忌现代研究提供了有益的参考和借鉴。

中草药；药物配伍禁忌；十八反；毒效物质；药物相互作用

配伍禁忌是药物联合应用不当，产生与治疗目的不一致的，甚至相反的致毒/增毒或减效/降效的一类不适宜配伍。中医于临床应用中药，最富于科学奥秘的便是依其药性遣药组方、通过精当配伍以取良效。若不能谙熟药性，配伍失当，则会适得其反，成为禁忌。因此，中药配伍的合理性与中医临床用药的安全性和有效性密切相关，成为涉及国计民生的重大社会问题和重要的科学问题。

中药“十八反”、“十九畏”是中医配伍理论体系中有关配伍禁忌的核心内容，以其为示范，通过构建适宜于中医药自身特点的中药配伍禁忌研究方法与技术体系和深入系统的基础研究，将为揭示中医传统理论和临床经验用药禁忌的科学内涵及中医药临床安全与合理用药提供指导，为丰富和发展中药配伍理论做出贡献。2010年，国家科技部设立国家基础研究发展计划（“973”计划）“基于‘十八反’的中药配伍禁忌理论基础研究”，通过近5年的研究，发现中药“十八反”是有条件的、动态的配伍禁忌，有别于西药禁忌，即在特定的病理条件、特定的配伍关系和特定的给药方式下，“十八反”中药可有限使用，中药“十八反”配伍禁忌有药性、功效、药材近源性、毒效物质归类的开放性等特点，总结形成了客观反映中医临床用药配伍禁忌特征与机制的致毒/增毒、减效/降效多元复合作用模式［1-3］。

两药配伍后产生配伍禁忌有其内在的化学物质基础。产生配伍禁忌的两味药物组合可能发生复杂的物理和化学反应，使得反药配伍溶出的毒效物质发生量变与质变，从而影响反药配伍后的整体毒效改变。若反药配伍并经一定方式进入机体后，不同的化学物质在体内吸收、分布、代谢与排泄过程中也可产生促进或抑制等作用。因此，反药配伍后复杂毒效物质的体内外相互作用研究是揭示中药配伍禁忌规律的基础，是认识中药配伍禁忌现代科学内涵的前提。因此我们基于药物相互作用原理，进行反药配伍体外煎煮毒效物质溶出转移与体内过程的变化规律研究，以揭示反药配伍的化学本质，从而构建中药配伍禁忌物质基础研究的思路与方法技术体系。

1 相反药物组合体外毒效物质相互作用评价研究

两味药物配伍后所含有的化学成分并非两单味药化学成分的简单相加，在反药组合煎煮或提取过程中往往会伴随着复杂的物理化学反应，包括溶液pH的变化，受热水解，各化学成分/群间的相互反应，以及增溶/助溶、形成络合物或沉淀等，从而使各成分的比例发生不同程度的变化，同时也伴随着新成分的产生和某些成分的消失，尤其是毒效物质的变化将可能直接导致其配伍禁忌。

1.1 反药组合选择固定比例评价其配伍前后的物质转化与机制

通过选择反药组合前后的配伍比例，开展配伍前后毒效物质的变化分析，以探究其配伍禁忌可能的物质基础。翁小刚等［4］选取生附片单煎及分别与半夏、全瓜蒌、浙贝母、白蔹和白及1∶1配伍合煎，分别测定次乌头碱含量。结果除半夏外，其他诸药与乌头配伍均能使水煎剂中次乌头碱的含量增高，且与药材中的酸性成分（溶液pH值下降）有关。黄蓓蓓等［5］制备甘草芫花提取液、甘草芫花合煎液及1∶1合并液，分别进行HPLC测定。结果甘草芫花合煎液与合并液色谱图存在一定差异，合并液色谱图与芫花色谱图在12 min均有一个吸收峰，而合煎液的色谱图未发现类似峰，但在10.5 min出现一个新的吸收峰，此吸收峰在甘草与芫花的色谱图中均未发现。

齐瑶等［6］使用超高效液相色谱-高分辨电喷雾串联质谱（UPLC-ESI-LTQ-MS）对川乌与贝母配伍前后的煎煮液进行分析，采用主成分分析（PCA）对数据进行分析并采用多级串联质谱技术对化学标志物进行鉴定。结果发现，制川乌与川贝母、浙贝母配伍前后成分均有明显差异，其中与川贝母配伍产生5个化学标志物，与浙贝母配伍产生6个化学标志物，重复出现的标志物为次乌头碱和苯甲酰基次乌头原碱。说明制川乌与两种贝母配伍后的化学标志物差异较大，仅有2个相同，结合前期的急性毒性实验结果，推测制川乌与不同贝母配伍后LD50的变化与其配伍后化学成分的变化相关。齐瑶等［7］将UPLC-MS及UPLC-MSn技术与偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）结合，又对乌头汤分别与川贝、浙贝按照制川乌与贝母生药质量比1∶1配伍前后化学成分的变化情况进行了研究。在PLS-DA模型中，乌头汤与川贝、浙贝配伍前后的煎煮液均可明显区分。乌头汤与川贝共煎后获得8个化学标志物，可鉴定出7个化合物，其中尼奥灵、附子灵及苯甲酰基新乌头原碱在共煎后含量上升，塔拉定、10-OH苯甲酰基乌头原碱、10-OH苯甲酰基新乌头原碱和苯甲酰基去氧乌头原碱在配伍后含量下降。乌头汤与浙贝共煎后获得7个化学标志物，分别为Chuanfumine、准噶尔乌头碱、塔拉定、尼奥灵、附子灵、苯甲酰基新乌头原碱和10-OH苯甲酰基新乌头原碱，所有化学标志物的含量在共煎后均降低。

周思思等［8］基于超高效液相色谱四极杆飞行时间串联质谱（UPLC/Q-TOF-MS）建立附子半夏药对配伍后生物碱类成分的化学指纹图谱，通过PCA和正交PLS-DA分析药对配伍在合煎过程中的生物碱类成分的含量变化，找出差异变化显著的化学成分。结果表明，正离子模式时附子半夏药对合煎液中次乌头碱、中乌头碱、乌头碱、去氧乌头碱、10-OH-中乌头碱和10-OH-乌头碱等的含量明显增高，而中乌头原碱、去乙酸中乌头原碱、去乙酸次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、10-OH-苯甲酰中乌头原碱等含量降低。说明附子半夏配伍应用时双酯型二萜生物碱的含量明显增高，而单酯型二萜生物碱的含量明显降低，这可能是附子半夏药对配伍相反作用的物质基础。王晖等［9］将不同来源的淀粉类成分与生川乌药材合煎，运用高分辨快速分离液相色谱-Q-TOF-MS（RRLCQ-TOF-MS）技术分析淀粉对合煎液中乌头类生物碱溶出的影响；运用HPLC-UV技术分析淀粉与生物碱单体合煎后溶液中生物碱类成分的量；采用方差分析和PLS-DA进行差异分析。结果与淀粉合煎后，生川乌中双酯型、单酯型和醇胺型生物碱溶出率均明显降低，其中单酯型和醇胺型生物碱在生川乌与白蔹淀粉、半夏淀粉、市售淀粉、白蔹以及半夏药材5组配伍后其降低更为显著；而生川乌中双酯型生物碱量在与除去淀粉的半夏和除去淀粉的白蔹配伍时出现明显的上升趋势。生物碱类成分直接与淀粉类成分合煎时，合煎液中生物碱量明显低于生物碱单独煎煮。说明淀粉类成分能够在煎煮液中抑制生川乌中生物碱类成分的溶出，对于游离生物碱，淀粉类成分能够与其发生一定形式的结合，影响生物碱在水溶液中的溶出量。

1.2 反药组合中变化其中一味药剂量以评价其配伍前后的物质转化与机制

选择反药配伍中的一味药物，固定其剂量，通过改变另一味药的剂量，形成不同的配伍比例，评价其毒效物质随配伍比例变化的规律性特征。张旭等［10］采用ESI-MS和HPLC-ESI-MS对人参与藜芦配伍过程中人参皂苷和藜芦生物碱的变化规律进行了系统研究。通过固定藜芦的剂量，设计5∶5，5∶1和5∶0.5三个比例的人参-藜芦配伍，从共煎液中鉴定出8种人参皂苷，其中6种人参皂苷含量有所降低，Rf和Rb2的含量基本不变；同时还鉴定出8种藜芦生物碱，其中有6种生物碱的含量随人参加入而明显增高。说明人参与藜芦配伍，煎煮液中人参皂苷的含量下降，藜芦总碱的含量上升，人参的加入有利于藜芦生物碱的溶出。李飞等［11］利用UPLC-Q-TOF-MS技术研究不同配伍比例的丹参藜芦的化学指纹图谱，并分析毒性生物碱在不同比例配伍混煎前后溶出量的变化。同时利用小鼠的急性毒性实验来考察配伍后的毒性变化规律。结果显示，在正离子模式下，各配伍组样本之间的差异能得到明显区分，并结合Loadings图谱和数据库确定了配伍化学指纹图谱中的17种藜芦生物碱毒性成分。当固定藜芦用量为LD50且藜芦比例大于丹参时，发现藜芦定、伪介芬胺等生物碱溶出高于或与藜芦单煎液相当，但随着丹参比例增加，上述生物碱溶出呈逐渐下降趋势，当丹参比例大于藜芦时，生物碱溶出低于藜芦单煎液。不同比例丹参藜芦配伍急性毒性实验毒性变化规律与上述生物碱含量的变化趋势也吻合，表明上述毒性生物碱可能是藜芦与丹参特定比例配伍后毒性增强的主要化学标志物。

张鲁等［12］固定川乌剂量，研究制川乌与法半夏不同配伍组合中乌头类生物碱的变化趋势。采用LC-MS技术分析久煎处理的不同配伍组合，结合药液pH值的变化，运用化学计量学方法寻找、分析差异标志物。结果制川乌与法半夏不同配伍组合化学成分的量差异明显，随着法半夏比例的增大，药液pH值呈上升趋势，乌头类双酯型生物碱的量整体呈下降趋势。

1.3 反药组合不同配伍量比以评价其毒效物质的变化规律

为了充分体现中药配伍的复杂性，通过设计一系列不同量比的反药配伍组合并进行毒效物质的配伍变化研究，以揭示其配伍禁忌的物质基础与量比范围。许妍妍等［13］利用RRLC-Q-TOF/MS分析制川乌与瓜蒌配伍成分变化规律，结果共检测到制川乌-瓜蒌合煎液中65种化学成分，进一步鉴别了其中57种成分，15种成分在配伍前后有差异，制川乌中毒性最大的双酯型生物碱乌头碱和新乌头碱随瓜蒌比例的增加，溶出规律基本一致，即当配伍比例为2∶1时，瓜蒌抑制了乌头碱和新乌头碱溶出；当配伍比例达到1∶1～1∶5时，瓜蒌明显促进了其溶出；随着配伍比例增加到1∶10，瓜蒌明显抑制了其溶出。单酯型生物碱衍生物焦新乌头碱和焦脱氧乌头碱整体上随配伍比例的增加呈逐渐减少趋势，表明瓜蒌抑制了焦新乌头碱和焦脱氧乌头碱的溶出。醇胺型生物碱附子灵（或其同分异构体）在制川乌与瓜蒌1∶1配伍时显著降低，当配伍比例增加到1∶5～1∶10时，瓜蒌促进附子灵等醇胺型生物碱的溶出，在其他配比下溶出率变化较小。

王晖等［14］将一定量的制川乌与不同量的白蔹进行配伍，采用RRLC-Q-TOF-MS联用技术对不同配伍比例水煎液及沉积物进行生物碱的测定，并对结果进行PLS-DA和方差分析，比较不同配比的组间差异并分析其规律。同时采用紫外可见分光光度法测定白蔹中淀粉和鞣质成分的量。结果不同配比组间存在一定的差异，其中制川乌单煎和制川乌-白蔹（1∶3）配伍组差异最为明显。随着配伍药组中白蔹比例的增加，制川乌中生物碱类成分在煎煮液中的量呈现降低的趋势；沉积物中生物碱的量随白蔹比例的增加而增加。白蔹中淀粉和鞣质质量分数分别为25.44%和0.31%。表明白蔹中大量的淀粉类成分抑制了乌头生物碱的溶出，使生物碱类成分沉淀，而使水煎液中生物碱的量降低，研究结果为进一步阐明白蔹与制川乌配伍的化学机制奠定基础。

本课题组以中药“十八反”中芫花/醋芫花-甘草多个不同配比组合为研究对象，采用UPLC-QTOF/MS及UPLC-TQ/MS联用集成技术，分析其化学成分相互作用及其变化特点。结果表明，芫花/醋芫花-甘草不同配比合煎对其中化学物质的溶出具有一定的规律性：芫花不论醋炙与否，与甘草合煎时，随甘草比例升高，芫花中二萜类等毒性成分溶出明显提高，尤其对芫花酯甲、芫花酯乙及芫花酯己的溶出影响最为显著。从反药合煎过程化学物质相互作用促使毒性成分的溶出释放增加导致配伍禁忌的角度，揭示了甘草所含化学成分促使芫花中二萜类等毒性物质的溶出释放增加是芫花与甘草配伍禁忌的物质基础［15］。

同时，基于中药化学成分的归类属性，建立了“化学模糊识别”策略，通过UPLC-PDA-MS联用技术，成功应用于甘遂-甘草不同配比6大类共71个化学成分的结构鉴定与溶出量的配伍变化规律研究。发现甘遂中12个巨大戟烷型二萜、7个假白榄酮型二萜和7个甘遂烷型三萜这些毒性成分的溶出量随着甘草比例的增加而显著增加，说明甘草能明显促进甘遂中二萜与三萜类有毒成分的溶出，有效地阐明了中药“十八反”中甘草“反”甘遂的化学物质基础，为揭示甘遂与甘草配伍禁忌的科学内涵提供了依据［16］。所建立的“化学模糊识别”策略与“相对定量”方法经验证具有准确度高、精密度高、重现性好、所需对照品少的优点，尤其适用于中药与生物样品复杂未知成分的配伍相互作用研究。

2 相反药物组合体内过程毒效物质相互作用评价研究

通过一定的给药方式进入体内的复杂中药化学物质包括可被吸收的与不被吸收的成分，可能影响着体内毒效成分的动力学过程。随着现代分析技术手段的尖端化和成功的实践案例的增多，进行中药配伍禁忌体内过程毒效物质变化分析是完全可行的。

韩天娇等［17］利用Caco-2细胞单层模型和UPLC-MS方法，考察附子中乌头类生物碱提取物的跨膜转运。在相同浓度的附子乌头类生物碱溶液中，加入干姜、甘草、半夏及浙贝母的水提物（折合药材质量比例为1∶1），系统考察了加入前后的表观渗透系数（Papp）。结果表明，加入配伍药材后附子中11种二萜类生物碱的Papp发生了明显的变化。干姜、甘草和半夏水提物的加入能够明显地降低二萜类生物碱在小肠中的生物利用度，尤其抑制其中毒性较大的双酯型生物碱的生物利用度；而浙贝母的水提物却在促进吸收和抑制外排2个方面共同作用，使二萜类生物碱的生物利用度明显增加。进一步研究发现，贝母甲素和去氢贝母碱可增加乌头生物碱的吸收，还可分别促进地高辛的转运，这意味着它们都是P-糖蛋白抑制剂。在相同浓度下，去氢贝母碱的作用比贝母甲素更强。说明了贝母生物碱成分可抑制P-糖蛋白活性，从而减缓了乌头生物碱的转运［18］。

本课题组采用甘遂中毒性成分甘遂萜酯A（kansuinine A，KA）和KB分别于与正常对照组、甘遂组、及甘草与甘遂合用组微粒体体外共孵育，测定孵育后体系中KA和KB的浓度。结果表明，甘遂组微粒体中KA的浓度与正常对照组无显著差异，而甘遂与甘草合用组KA的浓度显著高于正常对照组，表明合用使KA的代谢受到抑制；甘遂组微粒体中KB的浓度高于正常对照组，表明单独使用甘遂可使KB的代谢减慢，而甘遂与甘草合用组KB的浓度显著高于正常对照组与甘遂组，表明合用使KB的代谢受到抑制的程度增加。再取正常大鼠肝微粒体，分别加入细胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）酶系，如CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2和CYP2C19的抑制剂红霉素、盐酸苯海拉明、苯溴马隆、西咪替丁和氟康唑，与KA和KB共孵育，测定孵育后体系中KA和KB的浓度。结果显示，CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9和CYP1A2的活性受到抑制，KA和KB的代谢均减慢，加氟康唑的微粒体中KA和KB的含量显著高于空白对照组，表明CYP2C19受到抑制后，KA和KB的代谢减慢，CYP2C19可能参与了KA和KB的代谢。实验研究也证实甘遂与甘草合用组CYP2C19活性受到抑制，并且合用组微粒体中KA和KB的代谢减慢，由此可以推测KA和KB是由CYP2C19代谢的，甘遂与甘草合用抑制了CYP2C19的活性，从而使甘遂中毒性成分KA和KB的代谢减慢，产生蓄积，最终导致甘遂的毒性增加。正常大鼠肝微粒体，分别加入甘草酸与甘草次酸，与KA和KB共孵育，测定孵育后体系中KA和KB的浓度。结果显示，加入甘草酸和甘草次酸，温孵体系中KA和KB的浓度显著高于正常对照组，表明甘草酸和甘草次酸能够抑制KA和KB的代谢［19-20］。

3 结语

药物配伍禁忌是药物与机体相互作用本质的具体体现，关乎到临床用药安全，是社会民众与医药卫生领域高度关注的焦点和重大科学问题。配伍用药是中医遣药组方、辨证施治的主要形式和应用特点。中华民族在长期临床用药实践中总结形成了“十八反”、“十九畏”等为代表的中药配伍禁忌经验轮廓，体现了中药配伍禁忌的基本特征。由于中药成分的多样性与复杂性，使得中药配伍效应与物质基础研究更为复杂。为了阐明中药配伍禁忌的复杂物质基础，通过构建毒效生物学评价相关联、配伍毒性效应物质相兼顾、体外-体内药物相互作用评价相结合及药味配伍-成分协同分层次递进研究等中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用的适宜研究方法和技术体系，形成了以反药组合-毒效物质-量毒效关系-体内外转化与代谢特征相互关联的中药配伍禁忌复杂毒效物质研究思路，为中药配伍禁忌现代研究提供有益的参考和借鉴。

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（本文编辑：齐春会）

Research ideas and methodology of complicated pharmaco-toxic components for traditional Chinese medicine incompatibility

TANG Yu-ping，SHEN Juan，TAO Wei-wei，SHANG Er-xin，HUA Yong-qing，GUO Jian-ming，SU Shu-lan，QIAN Da-wei，FAN Xin-sheng，DUAN Jin-ao
（Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization，and National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine，and Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Along with the increasing demand for better health and the improvement of the modern cognitive level，the safety and incompatibility of traditional Chinese medicine（TCM）attract more attention.Our understanding of the chemical essence of TCM incompatibility has reached a new level based on continuous development of TCM incompatibility research.Based on theories of TCM incompatibility，thispapersummarized research methods and latest progress in pharmaco-toxic components interaction in vivo and vitro for TCM incompatibility and proposed some research strategies of complicated pharmaco-toxic components for TCM incompatibility，such as a correlating pharmacology with toxicity，taking into account toxic and pharmacological components，integrating chemical variations in vitro with interactions in vivo，and a progressive study ranging from herbs compatibility to herbal component compatibility.It is hoped that this paper will provide research ideas and methodology in order to shed light on TCM incompatibility.

drugs，Chinese herbal；drug imcompatibility；18 incompatible medicaments；pharmaco-toxic components；drug interactions

The project supported by National Basic Research Program of China（2011CB505300）；National Basic Research Program of China（2011CB505303）；and Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions

DUAN Jin-ao，Tel：（025）85811116，E-mail：dja@njucm.edu.cn

R965.2；R285.5

A

1000-3002-（2015）06-0954-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.012

国家重点基础研究发展计划（2011CB505300）；国家重点基础研究发展计划（2011CB505303）；江苏高校优势学科中药学学科建设工程资助项目（二期）

唐于平，男，博士，教授，博士生导师，主要从事中药药对配伍效应与物质基础研究；段金廒，男，博士，教授，博士生导师，主要从事方剂功效物质、中药资源化学与中药配伍禁忌研究。

段金廒，E-mail：dja@njucm.edu.cn；Tel：（025）85811116

（2015-09-01接受日期：2015-11-17）