不同药物治疗多囊卵巢综合征患者代谢紊乱的临床体会

张丽娜黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江　哈尔滨　150040

不同药物治疗多囊卵巢综合征患者代谢紊乱的临床体会

张丽娜
黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040

【摘要】多囊卵巢综合症与胰岛素抵抗、全身炎症、内皮功能紊乱等代谢异常有关.通过药物治疗可以改善PCOS患者的代谢功能紊乱，二甲双胍、噻唑烷二酮类、阿卡波糖、环丙甲羟二羟吗啡酮、奥利斯特、维他命D、他丁类药物已经在PCOS患者上进行了实验.这些药物在胰岛素敏感性、血脂异常、全身炎症等方面的影响存在较大差异.本文就各药物在PCOS患者代谢异常方面的不同影响进行了深入探讨.

【关键词】多囊卵巢综合征;二甲双胍;噻唑烷二酮类;阿卡波糖;环丙甲羟二羟吗啡酮

Drugs in the treatment of polycystic ovary synolrome of metabolic disorder

ZHANG Li-na
The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese，Ha＇erbin 150040，China

Abstract:PCOS is associated with metabolic derangements including insulin resistance，dyslipidemia，systemic inflammation and endothelial dysfunction．There is a growing need to develop pharmacologic interventions to improve metabolic function in women with PCOS．Medications that have been tested in patients with PCOS include metformin，thiazolidinediones，acarbose，naltrexone，orlistat，vitamin D and statins．

Key words:PCOS; Metformin; Thiazolidinediones; Acarbose; Naltrexone

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的内分泌和代谢紊乱疾病，影响6%～10%的育龄期妇女[1].PCOS的代谢异常表现为胰岛素抵抗所致的代偿性高胰岛素血症、血脂异常、全身性炎症等.PCOS患者一般都会合并2型糖尿病、高血压、动脉硬化、心脑血管疾病[2－3].通常情况下可以通过改变生活方式如饮食习惯和运动强度来改善代谢的异常，但预期效果较差，因此需要通过药物治疗来达到改善PCOS患者代谢功能紊乱的目的，现就当前常见的几种相关治疗药物作一综述.

1　二甲双胍

二甲双胍应用于PCOS治疗的主要作用机制是抑制肝脏的糖异生[4].二甲双胍能够促进葡萄糖摄取，减少脂肪酸合成，提高脂肪酸氧化.通过改善骨骼肌的葡萄糖敏感性，控制食欲.研究表明二甲双胍通过减少卵泡膜细胞雄激素的产生而对卵巢水平起作用.

二甲双胍的效用包括控制血糖、增强胰岛素敏感性、改善血脂、抑制脂肪分解、减少全身炎症、减少2型糖尿病的发病率.此外，还能提高多种代谢功能，例如，二甲双胍可以提高高密度脂蛋白胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇等[5－6].二甲双胍的主要作用方式是抑制肝脏葡萄糖输出和降低胰岛素水平.二甲双胍可以降低体重指数和腰臀比.然而，二甲双胍的这些效用在很多实验中不能得到论证.达因－35与二甲双胍联合运用能有效降低多数PCOS患者血清中高水平的雄激素、LH及瘦素水平，改善月经稀发、肥胖、不孕等状况.

测定二甲双胍对PCOS患者代谢功能的影响有不同的结论，这与研究对象的选择有关.早期的研究只针对雄激素过量和排卵稀发，而现阶段的研究在此基础上还包括无雄激素过量和正常排卵.对于PCOS患者来说，异质性遗传是一个更为相关的问题，因为并不是所有的PCOS患者都有胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症[7].

二甲双胍的规定剂量是500～850mg/d，每日三次.如

服用不当会导致代谢性酸中毒、心肾功能损伤、脱水、酒精中毒等.服用二甲双胍期间应监测肾功能，若发烧者应停止服药.二甲双胍的胃肠道副作用有食欲减退、恶心呕吐、胃肠胀气、腹泻、乳汁酸中毒等，药食同服时可以减轻副作用.二甲双胍会与药物(ACE抑制剂、甲氰咪胺等)相互作用.被列为怀孕B类药.

2　噻唑烷二酮类(TZD)

TZD药物作用的靶点是核过氧化物酶－增生体活化受体，它是核受体之一.TZD通过外围组织(骨骼肌和脂肪)增加胰岛素的敏感性.TZD(包括罗格列酮和匹格列酮)能够提高心脏收缩压、减少全身炎症、改善内皮功能，但是对血脂的作用却不尽相同，许多实验不能证明TZD对改善血脂异常的作用.TZD能提高高半胱氨酸的水平，所以存在心脏血管恶化的危险.TZD的使用与体重增加有关.噻唑烷二酮类药物匹格列酮和罗格列酮，也被越来越多的研究证明可改善PCOS患者的胰岛素敏感性，降低胰岛素浓度，增加胰岛素清除率，改善月经和排卵，提高妊娠率，成为治疗PCOS的新药物.罗格列酮规定的起始剂量是4mg/d，匹格列酮的起始剂量是15mg/d.禁忌症包括过敏、心肌损伤、妊娠、哺乳、肝功能障碍等.副作用包括体重增加、疲劳、水肿、腹泻、贫血等，尤其是匹格列酮增加膀胱癌的危险.罗格列酮能增加心肌梗死的危险，因此它将不会在PCOS患者中使用.TZD会与其它药物发生相互作用.与NSAIDS、磺胺类药物、氯康唑、二甲苯氧庚酸等同用增强疗效;与苯妥英、立痛定、苯巴比妥米那等同用降低疗效.TZD被列为怀孕C类药.

3　阿卡波糖

阿卡波糖是合成低聚糖，是对小肠有抑制作用的葡萄

糖苷霉，它通过减少葡萄糖在肠中的吸收而降低餐后血糖.极少研究证明了阿卡波糖对PCOS患者的作用，阿卡波糖能够降低胰岛素水平和胰岛素抵抗参数，关于阿卡波糖对血脂的作用的报导很少.阿卡波糖能够降血压，改善内皮功能.在个别研究中发现阿卡波糖可引起BMI的减少.

阿卡波糖规定起始剂量是25mg/d，可增加至50mg，每日三次.禁忌症是酮症酸中毒、肝硬化、胃肠功能紊乱等.副作用包括胃肠胀气、腹泻、腹痛、恶心、呕吐和肝中毒.建议肝功能测试第一年每三个月一次，之后定期随访.阿卡波糖会与很多药物发生相互作用，例如噻嗪类、类固醇、氯丙嗪等.它被列为怀孕B类药.

4　环丙甲羟二羟吗啡酮

环丙甲羟二羟吗啡酮是一种类鸦片的竞争性受体，PCOS患者口服环丙甲羟二羟吗啡酮可以降低空腹胰岛素水平，会降低胰岛素范围在葡萄糖负荷曲线之下，环丙甲羟二羟吗啡酮会使葡萄糖水平过高的PCOS患者胰岛素水平低于曲线，而对胰岛素水平无不利影响.它对PCOS合并胰岛素血症的患者在空腹血糖或胰岛素水平方面有所改善[8].研究表明环丙甲羟二羟吗啡酮可引起BMI的减少，而对血脂、全身炎症、内皮功能的影响未得到证明[9－10].

环丙甲羟二羟吗啡酮起始剂量为25～50mg/d，口服.药食同服或餐后服可减少副作用.肝炎、肝肾其功能损伤者禁用.其副作用包括腹痛、恶心、呕吐、厌食、腹泻、头痛、胸部和肌肉疼痛、血小板减少症.环丙甲羟二羟吗啡酮与其它药物(类鸦片类除外)的相互作用尚不明确.因其存在肝毒性的风险，尚被列为怀孕C类药.

5　奥利斯特

奥利斯特是一种胃和胰脏脂肪分解酵素抗化剂，通过抑制甘油三酯的水解而减少脂肪的吸收.在不同的实验中，奥利斯特对胰岛素敏感性、血脂、BMI的影响不同[11].奥利斯特用于治疗PCOS，尤其是在肥胖和PCOS同时存在的情况下，更应该使用奥利斯特治疗.

奥利斯特的用法是120mg/d，分三次口服，高热量饮食1小时内、慢性吸收障碍综合征和胆汁淤积者禁用.副作用包括尿急尿失禁、胃肠胀气、头痛、腹背部痛、肝中毒.药物相互作用包括减少胺碘酮吸收的危险，以及减少各种药物(环苞霉素、左甲状腺素、旁卡西醇等)的血清水平.它也能增加华法令阻凝剂的抗凝结作用.奥利斯特被列为怀孕的B类药物.

6　维他命D

维他命D的作用主要与钙的体内平衡和骨的新陈代谢有关，可促进肠中来自饮食的钙的吸收[12－13].维他命D的作用包括抑制细胞增殖，诱发细胞变异和免疫调节，能够引起甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的变化.低水平维他命D会导致胰岛素抵抗，维他命D的应用会提高胰岛素敏感性，但是其作用机制尚不明确[10－12].维他命D不会影响BMI的水平，其对血压、全身炎症、内皮功能的影响还未得到确定.

维他命D以维他命D2或D3的存在形式，口服1000～2000单位/d或5000单位/周，这取决于需要量，目的是使血清中维他命D达到一定水平.血清水平测试建议在开始治疗3个月内进行.维他命D的禁忌症包括维他命D过多、甲状腺功能亢进、胰岛素血症、吸收障碍综合征和神经功能损伤等.副作用包括头痛、恶心、呕吐、眩晕、食欲减退、口干等.维他命D被列为怀孕C类药物.

7　他丁类药物

他丁类药物属胆固醇生物合成途径中限制酶的竞争性抗化剂，通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平而发生作用.其作用包括提高间接氧化物内皮功能和抗炎、抗增生作用[13].他丁类药物减少心血管疾病的发病率和死亡率.实验表明，他丁类药物对PCOS患者的临床、代谢、内分泌等方面有所改善[14].例如阿托伐他丁和斯伐他丁均能改善血脂异常[15－16].至今为止，治疗时间和阿托伐他丁剂量不同所产生的不同影响还有待研究.

斯伐他丁的规定剂量是10～40mg/d，阿托伐他丁的剂量是10～80mg/d，饭前或饭后服用.他丁类药物的禁忌症包括酮症酸中毒、代偿失调肝硬化、肾功能损伤等[17－18].他丁类药物与其它药物(二甲苯庚酸等)的相互作用存在高度风险(肝中毒等)，然而它也能增加其它药物(伊马替尼)的效用.用药期间应注意肝功能检测[19－20].其副作用是导致肌肉减退和肌肉疼痛.他丁类药物被列为怀孕X类药，也可用于女性科学避孕.

8　结论

以上这些药物对PCOS引起的代谢异常都具有一定的功效，但是长期有效的治疗方法却是有限的.二甲双胍能减轻代谢功能障碍，但是其副作用很严重.噻唑烷二酮类长期服用会导致心脏并发症和膀胱癌.迄今为止，几乎没有研究能证明阿卡波糖、环丙甲羟二羟吗啡酮、奥利斯特、维他命D在代谢方面的影响.此外，阿卡波糖和奥利斯特都有严重的胃肠道副作用，他丁类药物虽然能改善血脂异常和全身炎症，但是它对PCOS患者胰岛素敏感性的影响至今尚不明确.

目前，要在以上药物治疗方案中作出选择实为困难，因为这些药物都有一定的弊端.首先，没有关于这些药物的风险性与安全性的统计数据;其次，这些药物虽然有效但都携带一定的副作用.因此，在采用单一疗法治疗PCOS时应进一步探索有反应者与无反应者的具体情况，从而确定最佳的治疗方案.

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收稿日期:( 2014. 10. 16)

作者简介:张丽娜(1988－)，女，研究方向:多囊卵巢综合症.

【文章编号】1007－8517(2015)02－0040－03

【文献标志码】A

【中图分类号】R711. 75