血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展

邱爽综述，杨波、平海芹、王慧、周三凤审校

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展

邱爽综述，杨波、平海芹、王慧、周三凤审校

心力衰竭（心衰）的传统治疗致力于神经体液系统过度激活，如肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）在心衰的病理生理中扮演基础作用，然而基于传统的心衰治疗方案，心衰患者的死亡率仍很高，远期预后及生活质量差，新近出现的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）为心衰患者带来了新的希望，既阻断RAAS又增加利尿钠肽，脑啡肽酶抑制剂抑制脑啡肽酶降解钠尿肽，增加钠尿肽从而发挥促进血管舒张和尿钠排泄，抑制病理性生长，抑制RAAS和交感神经系统活性和增加副交感神经系统活性的作用。具有双重抑制作用的LCZ696开创了新的心衰的治疗方法。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；心力衰竭；研究进展

心力衰竭（心衰）是各种心脏结构性、功能性疾病导致心室充盈及射血功能受损引起的一组综合征[1]。某些情况下心肌收缩力尚可维持射血功能正常，但出现舒张功能障碍、左心室充盈压异常增高，肺静脉血液回流受阻，导致肺循环淤血，见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病等，称之为舒张期心衰，即射血分数保留性心衰（HFpEF）。几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可导致心衰。而慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿和最主要死亡原因。引起慢性心衰的基础性心脏病在过去以风湿性心脏病为主，近几年冠心病、高血压比例明显上升[2]。

心衰的治疗不仅仅是缓解患者症状，更重要的是拮抗神经体液因子的过分激活，防止和延缓心室重构的发生发展，降低心衰死亡率与住院率。基于以往证据表明，肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活在心衰的病理生理中扮演基础作用，药物抑制RASS组件已成为当代心血管药治疗的关键。例如，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减少人体内最强的血管收缩剂、促肥厚和纤维化激素—血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的合成。此外，ACEI可以防止缓激肽降解，从而提高缓激肽介导的血管扩张作用。慢性心衰的传统治疗包括ACEI类药物，β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂为主的“黄金三角”，奠定了慢性心衰治疗的基石，而广泛应用于临床，降低了心衰的死亡率，改善心衰患者远期预后[3]。重组人脑利钠肽、左西孟旦、伊伐布雷定等抗心衰药物也相继应用于临床取得良好疗效。

尽管目前对慢性心衰的诊断与治疗有了很大的进展，但其发病率及死亡率仍很高。心衰患者的远期预后差仍是亟待解决的难题，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）应运而生，由缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂结合，这种新型神经内分泌抑制剂具有双重阻断作用，2014-03-31诺华提前终止了LCZ696的Ⅲ期PARADIGM-HF试验[4]，这是有史以来最大的心衰研究，受试者超过8400人，研究中LCZ696与依那普利进行了一对一的研究，结果显示，与依那普利相比，LCZ696可降低20%的心血管死亡风险，心衰患者住院风险降低至少21%，全因死亡率降低了16%，LCZ696耐受性好[5]，较少引起肾损伤、高钾、咳嗽，少有因不良反应停药，不增加严重血管性水肿风险，但低血压风险升高。由此可见LCZ696具有良好的应用前景。

1 作用机制

LCZ696是血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂按照1:1结合，通过对RAAS血管紧张素Ⅱ受体的阻滞和脑啡肽酶（NEP）的抑制，发挥舒张血管，预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用[6]。钠尿肽（NPs）是一类激素，显著影响体内钠和液体平衡，且抑制RAAS，降低交感神经兴奋，并具有降压和抗增生纤维化作用[7]。NPs包括心房利钠肽（ANP）、B型脑钠肽（BNP）、C型利钠肽和尿扩张素，主要是由心脏、血管、肾脏和中枢神经系统响应于壁的应力和一系列其他刺激。除了促进血管舒张，NPs在心脏、肾脏、大脑和血管都发挥抵消病理生长，抗纤维化和功能障碍的作用。目前NPs应用包括人工合成重组利尿肽以及NEP抑制剂——负责降解NPs的关键酶。双重作用的血管紧张素受体基因抑制剂有望用于高血压和心衰及肾功能不全的治疗[8，9]。目前研究结果显示在数个关键终点，LCZ696 显著优于 ACEI，包括显著降低心血管死亡风险或心衰住院风险[10]。LCZ696是一种每天使用 2 次的治疗心衰的试验性片剂，可在增强心脏的保护性神经激素系统（ NPs系统） 的同时抑制有害的系统（RAAS）。LCZ696可减少对衰竭心脏的压力，增强机体对抗心衰的自然防御机制，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制RAAS过度激活[11，12]。

2 目前研究

Ruilope等[13]报道的LCZ696的Ⅱ期随机、双盲临床试

验在1 328例轻中度高血压治疗8周后结果显示， LCZ696 降压效果优于缬沙坦，且表现良好的耐受性，无血管性水肿的病例报道。Kario等[14]报道的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的389例年龄在18岁以上的轻中度亚洲高血压患者，结果显示所有剂量的LCZ696都显著降低24小时、白天和夜间的收缩压、舒张压与脉压。

PARAMOUNT 二期随机对照、双盲、多中心临床试验[15]，LCZ696能够降低与HFpEF患者预后相关的氨基末端脑钠肽原（NT-proBNP） 水平，同时可能对心衰患者的心脏重构起到一定的逆转作用。Paradigm-HF Ⅲ期临床研究表明[16]， LCZ696 在改善心衰患者的病死率和住院率方面优于依拉普利， 且LCZ696有较好的耐受性及安全性。Bai等[17]报道的LCZ696或缬沙坦预处理大脑中动脉闭塞小鼠，LCZ696治疗更显著减少缺血区面积，减少在缺血侧皮层产生超氧阴离子，LCZ696对脑卒中后缺血性脑损伤的预防作用更显著。

3 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的应用

3.1 射血分数保留性心力衰竭

大约有一半的心衰患者射血分数正常，即HFpEF。HFpEF有较高的发病率与死亡率，但尚缺乏有效的治疗措施[18]。诊断标准为存在心衰的症状或体征[19]，左心室射血分数基本正常，左心室舒张末期容积指数＜97 ml/m2，左心室舒张功能障碍的证据（如左心室充盈压升高或异常左心室舒张），和（或）结构异常（如左心室肥厚、左心房扩大、心房颤动）与高BNP或NT-proBNP。这种心衰亚型严重影响到妇女和老年人，常伴有其他心血管疾病。HFpEF是以舒张功能受损，随着细胞外基质和纤维化的增加，心脏向心性重构、左心室肥厚和间质纤维化。此外，氧化应激和炎症被认为在HFpEF进展中发挥重要的作用[19]，随着内皮功能受损，影响一氧化氮—环磷酸鸟苷蛋白—蛋白激酶G信号通路。RELAX试验，尝试PDE-5抑制剂一氧化氮类似物治疗HFpEF。在动物模型中，内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）激活剂改善舒张功能，且基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂和硝酰供体改善舒张功能有一定理论依据。LCZ696与醛固酮受体拮抗剂螺内酯有望成为临床治疗HFpEF的一线用药[20]。PARAMOUNT二期临床试验纳入纽约心脏协会（NYHA）分级 Ⅱ～Ⅲ级的HFpEF患者[15]，左心室射血分数45%或更高，和NT-proBNP水平大于400 pg/ml的心衰患者，LCZ696 200 mg每日两次或缬沙坦160 mg每日两次，疗程为36周,主要终点是NT-proBNP，左心室壁应力的变化。在12周时在LCZ696组与缬沙坦组相比，NT-proBNP明显降低， LCZ696耐受性良好，不良反应少，与缬沙坦相比减少左心房大小，逆转左心房重构，NYHA分级显著提高。钠尿肽是治疗HFpEF的另一种方法[21]。ANP和BNP的分泌是针对心肌细胞伸展的心肌壁张力和应对心脏容量和压力负荷过重，脑啡肽酶的抑制，阻断钠尿肽降解，增加内源性防御机制，对射血分数保留或降低性心衰都是有益的。除了血管舒张利尿作用，ANP和BNP抑制RAAS-交感神经系统释放抗利尿激素，改善心肌舒张和迷走神经张力，抗纤维化和抗心肌肥厚[22]。LCZ696已被证明治疗HFpEF降低NT-proBNP，降低左心房大小和提高NYHA分级。

3.2 射血分数减低性心力衰竭

心衰发病率升高与人口老龄化和致命疾病如急性冠状动脉综合征的有效救治有关，增加了心衰住院率和社会经济负担[23]。现有的治疗HFrEF药物只能减缓心衰病理进程，病死率仍非常高，患者在诊断心衰 5 年死亡率达50%[24]。在Paradigm-HF Ⅲ期临床研究[16]，LCZ696治疗射血分数减低性心衰可减少心血管疾病死亡率、心衰住院率和全因死亡率。纳入8 442例有症状的慢性射血分数减低性心衰，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数在40%以下，按照心衰指南推荐的药物治疗的患者。治疗组LCZ696 400 mg/d与对照组依那普利20 mg/d相比，在3.5年的随访期间，LCZ696与依那普利相比，死亡率或心衰住院率降低了20%，全因死亡率减少了16%，具有统计学意义。关于安全性，LCZ696有较低的高钾血症、肾功能不全和咳嗽发生率，但低血压发生率较高。由于LCZ696压倒性的改善心衰患者射血分数的降低提前终止了试验。伴射血分数减低的慢性心衰4年死亡率达40%， ACEI/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）的广泛应用使死亡率下降约8%，螺内酯的应用下降7%，其他治疗手段的增加下降3%，上述所有措施加在一起，能使死亡率下降18%。LCZ696的运用能够降使死亡率和住院率下降4%[25]，LCZ696降低NT-proBNP水平与延缓心衰临床进展比依那普利有效。基于上述数据，我们有理由相信LCZ696将会成为心衰治疗的新希望，然而仍有待更严谨的长期随访的临床试验证实这一结果。

4 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在其他疾病中的应用

高血压是最常见的可控的全球性疾病，影响高达30%～40%的人群[26]，尽管降压药物层出不穷，我们仍然需要进一步提高血压控制率，应对顽固性高血压，降低高血压并发症的风险，寻找安全有效的新型降压药物。Ruilope等[13]报道的LCZ696的Ⅱ期随机、双盲临床试验在1 328例轻中度高血压治疗8周后，与缬沙坦相比降低收缩压和舒张压效果更显著，且能更好的控制血压和降低脉压差，在安全性方面，与以往血管肽酶抑制剂所致血管性水肿不同，这项研究未发现血管性水肿的副作用，展现了LCZ696的良好发展前景。在PARAMOUNT Ⅱ期试验中HFpEF患者12周和36周的血压变化作为除HFpEF外的第二项结局变量。试验涉及301例HFpEF患者中约93%合并高血压。治疗12周后，LCZ696与缬沙坦相比降压效果更显著。此外，Kario等[14]报道的安慰剂对照的389例年龄在18岁以上的轻中度亚洲高血压患者，结果显示所有剂量的LCZ696都显著降低了24小时、白天和夜间的收缩压、舒张压与脉压。LCZ696对血压的降低具有增量效应。LCZ696与缬沙坦相比降低血压的同时发挥更大的心血管保护作用[27]，更有效降低肾小球滤过率，且肾保护作用独立于收缩压降低的影响[28,29]。

治疗代谢综合征是LCZ696又一大优点，心房利钠抑制剂和褐色脂肪组织分解相关[30]，脑啡肽可诱导脂肪分解，增强白色脂肪组织向棕色脂肪组织转变。脑啡肽在小鼠和人的脂肪细胞通过p38 MAPK诱导棕色脂肪产热的程序。在糖尿病患者中，对于肥胖和心脏衰竭，这是一个创造性的降低胰岛素抵抗方式，减轻肥胖和心脏衰竭的症状。

ARB是已知的预防脑卒中后缺血性脑损伤的有效药物，脑啡肽酶抑制剂增加了利尿肽水平，也可防止脑损伤。因此，有研究LCZ696与缬沙坦相比在大脑中动脉闭塞后对脑的保护作用的差异[17]。结果提示LCZ696治疗与缬沙坦相比更显著减

少缺血区面积，改善在缺血区周边区域脑血流减少，减少在缺血侧皮层产生超氧阴离子，对脑卒中后缺血性脑损伤的预防作用更显著。LCZ696可以作为一种新的方法来防止脑卒中后脑损伤。

5 总结与展望

随着人口老龄化的进展，心衰的发病率、死亡率逐渐升高，反复住院，长期治疗造成了巨大的医疗消耗和社会经济负担，也严重影响了患者的身心健康及生存质量。因此临床仍急需新型控制心衰的治疗策略。目前，传统针对RAAS组成一线抗心衰药物治疗策略，强调该系统在心衰发生的有害影响。通过抑制NPs降解增强NPs效应在目前研究中是另一个有希望的领域。心衰治疗的创新观念包括发挥最大限度的NPs的有益性与抑制RAAS的组合以达到最佳的器官保护，即新合成的LCZ696[6]。基于LCZ696在最近的临床试验中对心衰、高血压、代谢综合征、缺血性脑损伤的显著疗效，我们有理由相信慢性心衰新的治疗机会摆在面前。LCZ696有望成为慢性心衰患者的标准治疗用药，具有良好的应用前景。

[1] 姜立群. 心力衰竭分子机制研究的新进展. 中国循环杂志, 2002, 17: 476-478.

[2] 王君, 郑兴. 心力衰竭新药的临床研究. 国际心血管病杂志, 2014, 41: 72-74.

[3] 张健, 邹长虹. 2014年中国心力衰竭指南更新亮点解读. 中国循环杂志, 2014, 29: 321-323.

[4] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail, 2014, 16: 817-825.

[5] Packer M, McMurray JJ, Desai AS , et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure. Circulation, 2015, 131: 54-61.

[6] McMurray J, Packer M, Desai A, et al. A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure. Eur Heart J, 2015, 36: 434-439.

[7] von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR, et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor LCZ696 Attenuates Cardiac Remodeling and Dysfunction After Myocardial Infarction by Reducing Cardiac Fibrosis and Hypertrophy. Circ Heart Fail, 2015, 8: 71-78.

[8] Bavishi C, Messerli FH, Kadosh B, et al. Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials. Eur Heart J, 2015, 36: 1967-1973.

[9] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 2014, 371: 993-1004.

[10] Vardeny O, Miller R, Solomon SD. Combined neprilysin and reninangiotensin system inhibition for the treatment of heart failure. JACC Heart Failure, 2014, 2: 663 - 670.

[11] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail, 2013, 15: 1062-1073.

[12] Filippatos G, Farmakis D, Parissis J, et al. Drug therapy for patients with systolic heart failure after the PARADIGM-HF trial: in need of a new paradigm of LCZ696 implementation in clinical practice. BMC Med, 2015, 13: 35.

[13] Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet, 2010, 375: 1255-1266.

[14] Kario K, Sun N, Chiang FT, et al. Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Hypertension, 2014, 63: 698-705.

[15] Jhund PS, Claggett B, Packer M, et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction: an analysis of the PARAMOUNT trial. Eur J Heart Fail, 2014. 16: 671-677.

[16] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol, 2010, 50: 401-414.

[17] Bai H, Mogi M, Nakaoka H, et al. Pre-treatment with LCZ696, an orally active angiotensin receptor neprilysin inhibitor, prevents ischemic brain damage. Eur J Pharmacol, 2015, 762: 293-298.

[18] Voors AA, Gori M, Liu LC, et al. Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail, 2015, 17: 510-517.

[19] Kraigher-Krainer E, Shah AM, Gupta DK, et al. Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 447-456.

[20] Jhund PS, Claggett BL, Voors AA, et al. Elevation in highsensitivity troponin T in heart failure and preserved ejection fraction and influence of treatment with the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696. Circ Heart Fail, 2014, 7: 953-959.

[21] Zouein FA, de Castro Brás LE, da Costa DV, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: emerging drug strategies. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 62: 13-21.

[22] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2012, 380: 1387-1395.

[23] Gradman AH. LCZ696: the next step in improving RAS inhibition? Curr Hypertens Rep, 2015, 17: 37.

[24] Desai AS, McMurray JJ, Packer M, et al. Effect of the angiotensinreceptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J, 2015, 36: 1990-1997.

[25] Cleland JG , Clark AL. Heart failure--does it matter whether LVEF is reduced? Lancet, 2012, 380: 1363-1365.

[26] Kusaka H, Sueta D, Koibuchi N, et al. LCZ696, Angiotensin II Receptor-Neprilysin Inhibitor, Ameliorates High-Salt-Induced Hypertension and Cardiovascular Injury More Than Valsartan Alone. Am J Hypertens, 2015, Mar 10. PMID: 25762811.

[27] Monge M, Lorthioir A, Bobrie G, et al. New drug therapies interfering with the renin-angiotensin-aldosterone system for resistant hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2013, 14: 285-289.

[28] Judge P, Haynes R, Landray MJ, et al. Neprilysin inhibition in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30: 738-743.

[29] Ito S, Satoh M, Tamaki Y, et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res, 2015, 38: 269-275.

[30] Jessup M, Fox KA, Komajda M, et al. PARADIGM-HF--the experts' discussion. N Engl J Med, 2014, 371: e15.

2015-06-20）

（编辑：漆利萍）

湖北省基金重点项目（2014CFA061）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院 心血管内科

邱爽 硕士研究生 研究方向为心律失常的临床与研究 Email：771297988@qq.com 通讯作者：杨波 Email：yybb112@ whu.edu.cn

R541

A

1000-3614（2015）11-1131-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.024