同步热放化疗治疗在中晚期宫颈癌的应用价值

俞青青，唐荣军，楼 军，俞玉凤，何玲红

(1.杭州市肿瘤医院放疗科；2.放射物理室；3.超声科，浙江 杭州 310002)

同步热放化疗治疗在中晚期宫颈癌的应用价值

俞青青1，唐荣军2，楼 军3，俞玉凤2，何玲红2

(1.杭州市肿瘤医院放疗科；2.放射物理室；3.超声科，浙江 杭州 310002)

目的 探讨同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌的近期疗效及对细胞增殖凋亡相关蛋白表达的影响。方法 将杭州市肿瘤医院收治的80例确诊为中晚期宫颈癌的患者随机分为两组，各为40例。对照组采取同步放化疗，观察组采取同步热放化疗，比较两组近期疗效及早期不良反应情况，并检测肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、原癌基因(c-myc)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、热休克蛋白(HSP70)蛋白表达分布情况。结果 观察组和对照组有效率分别为90.00%和75.00%，两组间差异有统计学意义(χ2=7.11，P<0.05)。两组胃肠道反应、骨髓抑制、膀胱反应及干性皮炎等不良反应发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗前两组间VEGF、c-myc、Bcl-2、HSP70蛋白阳性表达强度分布情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；观察组治疗中VEGF和c-myc蛋白阳性表达强度分布均较治疗前明显减少(χ2值分别为8.34、9.63，均P<0.05)，而HSP70蛋白阳性表达强度分布较治疗前明显增加(χ2=9.32，P<0.05)，且与对照组治疗中比较差异均有统计学意义(χ2值分别为9.44、7.87、7.66，均P<0.05)。治疗中两组的Bcl-2蛋白阳性表达强度分布与治疗前比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌能取得较好的近期疗效，且安全性高，可作为中晚期宫颈癌患者的首选治疗方案。

放射治疗；化学治疗；热疗；宫颈癌

宫颈癌是发生于女性的一种常见恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌而位居我国第2位，中晚期患者具有较高的死亡率，临床主要采用手术和放射治疗[1-2]。同步放化疗对中晚期宫颈癌疗效较好，已成为目前临床治疗的标准模式[3]。热疗是近年来广泛应用的一种治疗方法，其利用非电离辐射物理因子的生物热效应使生物组织加热升温，以杀灭肿瘤细胞或促进肿瘤细胞的凋亡，且与放化疗联合应用可增强治疗的敏感性，同时能提高患者的免疫力，减轻不良反应[4]，本研究对80例中晚期宫颈癌患者随机分组，采用同步热放化疗进行治疗，探讨近期疗效及安全性，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年8月至2013年8月于杭州市肿瘤医院接受治疗的80例中晚期宫颈癌患者作为研究病例，年龄为28～74岁，平均(53.54±4.14)岁；肿瘤直径为1.2～8.0cm，平均为(3.20±0.34)cm。病理类型为腺癌68例、鳞癌7和腺鳞癌5例。按国际妇产科联盟(FIGO)分期，Ⅱb期32例和Ⅲb期48例。患者均经宫颈病理活检证实确诊，研究符合医院伦理委员会的要求，患者均知情并自愿参与。采用随机数字表法将患者分为两组，各组为40例，两组年龄、病理类型及临床分期等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方法

给予对照组患者同步放化疗，即行常规分割全盆野外照射，剂量为1.8Gy/次，1次/日，每周连续治疗5次，同时进行化疗，顺铂(DDP)40mg/m2，1次/周，静脉滴注。在对照组治疗的基础上给予观察组患者联合热疗，即使用微波热疗仪于化疗当天行盆腹腔深部热疗，维持温度41～42℃，60min/次，1次/周，于放射治疗中60分钟内进行。

1.3 观察指标

两组患者均于首次治疗开始随访3个月，观察其不良反应发生情况，取治疗前和治疗中(外照射第15次结束时)[4]肿瘤病灶活检组织，以10%福尔马林固定后切片，采用免疫化法检测血管内皮生长因子(VEGF)、原癌基因(c-myc)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、热休克蛋白(HSP70)蛋白表达情况。不良反应评价依据世界卫生组织(WHO)制定的相关标准[5]。

1.4 疗效评价

参照WHO标准于放化疗结束4周时进行疗效判定，即完全缓解(CR)：肿块完全消失、宫颈变软；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%以上；无效(SD)：肿瘤体积缩小不足50%；进展(PD)：肿瘤体积增大或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。

1.5 细胞增殖凋亡相关蛋白表达情况评价

1.5.1 表达面积

阳性表达细胞数为0记0分；阳性表达细胞数≤25%记1分；阳性表达细胞数为26%～50%记2分；阳性表达细胞数为51%～75%记3分；阳性表达细胞数>75%记4分。

1.5.2 表达强度

阳性表达信号强烈，呈棕褐色、小块状记3分；阳性表达信号中等，呈棕色、粗颗粒状记2分；阳性表达信号较弱，呈淡棕色、细颗粒状记1分；无阳性表达信号记0分。

以上两项相加得0分为阴性(-)，得1～3分为弱阳性(+)，得4～5分为中度阳性(++)，得6～7分为强阳性(+++)。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.00软件包进行统计学分析，计量资料进行t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效情况

观察组的近期疗效(CR+PR)为90.0%(36/40)，显著高于对照组的75.0%(30/40)，两组比较差异有统计学意义(χ2=7.11，P<0.05)，见表2。

表2 两组近期疗效比较(n)

Table 2 Comparison of recent curative effect between two groups(n)

2.2 两组不良反应情况

两组胃肠道反应、骨髓抑制、膀胱反应及干性皮炎等不良反应发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，且不良反应均较轻微，患者可耐受或对症处理后即可缓解，见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%)]

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups [n(%)]

2.3 两组治疗中肿瘤组织相关蛋白表达情况

治疗前两组间的VEGF、c-myc、Bcl-2、HSP70蛋白阳性表达强度分布比较差异均无统计学意义(χ2值分别为1.45、2.41、0.87、1.22，均P>0.05)。

治疗中两组的VEGF、c-myc蛋白阳性表达强度分布均较治疗前明显减少(χ2值分别为7.44、8.34、7.82、9.63，均P<0.05)，且两组间比较差异均有统计学意义(χ2值分别为9.44、7.87，均P<0.05)。

治疗中两组的Bcl-2蛋白阳性表达强度分布与治疗前比较差异均无统计学意义(χ2值分别为1.65、0.89，均P>0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(χ2=0.80，P>0.05)。

治疗中对照组HSP70蛋白阳性表达强度分布与治疗前比较差异无统计学意义(χ2=1.25，P>0.05)；而观察组较治疗前增加(χ2=9.32，P<0.05)，且与对照组比较差异有统计学意义(χ2=7.66，P<0.05)，见表4。

3 讨论

3.1 同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌的可行性

宫颈癌是妇科临床上仅次于乳腺癌的最为常见的恶性肿瘤，且80%～90%的患者为35～60岁的妇女，早期临床治疗仍以手术为主；因中晚期肿瘤与周围组织浸润、粘连，难以完全切除，因此失去手术治疗的机会[6]。对中晚期宫颈癌的临床治疗较为困难，以放射治疗为主的综合治疗是首选方案，其中同步放化疗对控制患者局部肿瘤及延长其生存期具有显著效果，可发挥协同治疗作用[7]。放疗可增强肿瘤细胞膜的通透性，以增加化疗药物的渗透、吸收，使药物在肿瘤细胞内达到有效浓度，从而提高治疗效果。另外，化疗药物可增加肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，以增强治疗效果，同时化疗药物还可发挥直接杀灭肿瘤细胞的作用[8-9]。DDP是治疗宫颈癌的有效药物，也是临床上公认放射治疗的增敏剂，因此以DDP为基础的同步放化疗已成为目前治疗中晚期宫颈癌的标准方案，其可降低肿瘤组织的远处转移率和复发率，并改善其生存状态，降低患者死亡的风险[10]。热疗是一种通过热能治疗恶性肿瘤的方法，使肿瘤组织加热至有效的治疗温度并维持一定时间，以杀灭肿瘤细胞但又不损害正常组织[11-12]。

3.2 同步热放化疗的近期疗效和不良反应

本研究采用同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌取得了较好的近期疗效，有效率显著提高，结果说明射线可损伤肿瘤细胞DNA，而热疗可阻碍肿瘤细胞DNA的合成及抑制损伤DNA的修复，联合应用可产生协同作用，破坏细胞膜的稳定性，并能够增强化疗的治疗效果。本资料对不良反应观察显示，观察组患者胃肠道反应、骨髓抑制、膀胱反应及干性皮炎等不良反应发生率与对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，结果说明热疗不会增加放化疗的不良反应，是一种较为安全的治疗方案。

3.3 同步热放化疗对细胞增殖凋亡相关蛋白表达的影响

相关蛋白c-myc对维持正常细胞功能活动发挥着重要作用，且参与细胞增殖、分化和凋亡的过程；VEGF是血管生成的重要调节因子，在肿瘤形成过程中会出现过度表达，以诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤生长；HSP70是因应激反应而合成的蛋白质，可稳定细胞结构，并维护其正常生理功能。本研究结果显示，与同步放化疗治疗比较，同步热放化疗对肿瘤组织中VEGF和c-myc蛋白阳性表达强度分布减少，而HSP70蛋白阳性表达强度分布增加，但对Bcl-2蛋白阳性表达强度分布无明显影响，说明热疗联合同步放化疗可减少肿瘤血管形成，通过破坏血流供应而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，且热疗可增加化疗药物的定向性，提高药物浓度，促使VEGF和c-myc蛋白阳性表达强度分布的减少及HSP70蛋白阳性表达强度分布增加，从而抑制肿瘤细胞凋亡。

综上所述，同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌可取得较好地近期疗效，且安全性高，可减少VEGF和c-myc蛋白阳性表达强度分布，增强HSP70蛋白阳性表达强度分布。

[1]董军兰,姚洁.同步放化疗联合深部热疗治疗中晚期宫颈癌的临床疗效观察[J].生物医学工程学进展,2011,32(4):233-235.

[2]Shi J F, Canfell K, Lew J B,etal.The burden of cervical cancer in China:Synthesis of the evidence[J].Int J Cancer,2012,130(3):641-652.

[3]Franckena M, Van der Zee J.Use of combined radiation and hyperthermia for gynecological cancer[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2010,22(1):9-14.

[4]高琨,张彩红,陈心秋,等.同步热放化疗治疗中晚期宫颈癌的近期疗效观察[J].重庆医学,2013,42(7):736-738.

[5]王艳艳,李显桃.紫杉醇联合顺铂同步放化疗治疗中晚期宫颈癌[J].中国基层医药,2012,19(15):2254-2255.

[6]Nagai Y, Toita T, Wakayama A,etal.Concurrent chemora￣diotherapy with paclitaxel and cisplatin for adenocarcinoma of the cervix[J].Anticancer Res,2012,32(4):1475-1479.

[7]侯彩英,宫荣杰,姚元庆.宫颈癌的治疗进展[J].现代生物医学进展,2011,11(21):4182-4186.

[8]吴晓华,陈春华,邓菊芳.同步放化疗术前用药在局部晚期宫颈癌的临床疗效[J].中国妇幼健康研究,2015,26(1):108-110.

[9]李学真,邹文,李敏,等.多西他赛联合卡铂同步放化疗门诊治疗中晚期宫颈癌的近期疗效观察[J].中国全科医学,2012,15(30):3523-3525.

[10]Klimek M, Kruezak A, Rys J,etal.Clinico-morphological parameters affeecting surrival of patients with advanced cervical cancer[J].Pol J Pathol,2011,62(4):250-256.

[11]Wootton J H, Prakash P, Hsu I C,etal.Implant strategies for endocervical and interstitial ultrasound hyperthermia adjunct to HDR brachytherapy for the treatment of cervical cancer[J].Phys Med Biol,2011,56(13):3967-3984.

[12]许君艳,高琨,张彩红,等.同步热放化疗对宫颈癌组织c-myc、HSP70蛋白表达的影响[J].广西医科大学学报,2013,30(2):228-230.

[专业责任编辑：安瑞芳]

Application value of simultaneous thermal chemoradiotherapy for advanced cervical cancer

YU Qing-qing1, TANG Rong-jun2, LOU Jun3, YU Yu-feng2, HE Ling-hong2

(1.DepartmentofRadiotherapy; 2.RadiationPhysicsRoom;3.DepartmentofUltrasound,HangzhouTumorHospital,ZhejiangHangzhou310002,China)

Objective To evaluate the short term effect of simultaneous thermal chemoradiotherapy on advanced cervical cancer and the influence on the expression of cell proliferation and apoptosis related protein. Methods Eighty patients diagnosed with advanced cervical cancer from Hangzhou Tumor Hospital were randomly divided into control group and observation group with 40 cases in each. The control group was given synchronous radiotherapy and chemotherapy, and the observation group was given simultaneous treatment of hyperthermia, radiotherapy and chemotherapy. The curative effect in the near future and early adverse reactions were compared between two groups, and the distribution of VEGF, c-myc, Bcl-2 and HSP70 protein expression in tumor tissue of two groups were detected. Results The efficiency of the observation group was 90.00%, and it was 75.00% in the control group. The difference between two groups was statistically significant (χ2=7.11,P<0.05). The incidence of adverse reactions of two groups including gastrointestinal reactions, bone marrow suppression, bladder reaction and dry dermatitis showed no significant difference (allP>0.05). The distribution of protein positive expression intensity of VEGF, c-myc, Bcl-2 and HSP70 was not remarkably different between two groups before treatment (allP>0.05). VEGF and c-myc protein positive expression intensity during treatment in the observation group were obviously decreased but HSP70 protein positive expression intensity was significantly enhanced compared with those before treatment (χ2value was 8.34, 9.63 and 9.32 respectively, allP<0.05). They were significantly different from those in the control group (χ2value was 9.44, 7.87 and 7.66, respectively, allP<0.05). The expression intensity distribution of Bcl-2 protein was not significantly different before and during treatment in two groups (allP>0.05), and the difference between groups was not significant (P>0.05).Conclusion Simultaneous treatment of hyperthermia, radiotherapy and chemotherapy for advanced cervical cancer can achieve desirable short term effect with high safety, and it can be used as the first treatment for patients with advanced cervical cancer.

radiotherapy；chemotherapy；hyperthermia；cervical cancer

2015-01-07

俞青青(1983-)，女，住院医师，主要从事肿瘤的临床治疗工作。

唐荣军，副主任技师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.047

R737.33

A

1673-5293(2015)04-0794-04