血清抑制素B对非阻塞性无精子症睾丸精子抽吸成功预测价值的系统评价

方秀梅

河北省张家口市地方病防治所，河北张家口075000

血清抑制素B对非阻塞性无精子症睾丸精子抽吸成功预测价值的系统评价

方秀梅

河北省张家口市地方病防治所，河北张家口075000

目的探讨血清抑制素B（INHB）对非阻塞性无精子症睾丸精子抽吸术（TESE）成功的预测价值。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据，收集相关的诊断实验文献，由2名研究者根据纳入标准独立筛选文献、提取资料，然后采用QUADAS条目评价纳入研究的质量，采用Meta-DiSc1.4软件对其敏感性、特异性、诊断优势比进行异质性检验和合并分析，绘制受试者工作特征曲线，计算曲线下面积。结果最终纳入9项研究，943例研究对象。Meta分析结果显示：INHB对TESE成功获取精子预测的敏感性为0.69（95%CI：0.64～0.73），特异性为0.78（95%CI：0.75～0.82），诊断优势比为10.66（95%CI：3.90～29.11），受试者工作特征曲线下面积为0.8057。结论现有研究提示，INHB不能独立作为TESE成功获取精子的预测指标，多个指标联合预测是今后研究的方向。

血清抑制素B；非阻塞性无精子症；睾丸精子抽吸；Meta分析

目前，通过睾丸精子抽吸术（testicular sperm extraction，TESE）获取精子进行卵细胞浆内单精子注射是治疗非阻塞性无精子症的主要方法，由于睾丸生精功能不均衡，部分患者因受活检部位限制而失去治疗机会。因此，如何提高TESE成功率，保证女性促排卵后及时提供精子、减少睾丸活检后并发症的发生，是目前辅助生殖技术领域研究的热点［1］。抑制素B（INHB）是由睾丸支持细胞合成的糖蛋白激素，其水平可以直接反映睾丸组织功能和生精上皮的状态，是评价睾丸精子发生的主要血清标志物。INHB能选择性地抑制腺垂体合成和分泌卵泡刺激素，阻断下丘脑刺激引起的垂体卵泡刺激素分泌，对卵泡刺激素的分泌起着负反馈调节作用［2-3］。应用INHB预测非阻塞性无精子症TESE成功与否的文献较多，但尚缺乏系统评价。为此，本研究采用Meta分析的方法对国内外公开发表的相关文献进行系统评价，以期得出INHB预测非阻塞性无精子症患者TESE成功与否的预测价值，为此类患者的治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象为接受TESE治疗的非阻塞性无精子症患者。②文献中至少报道了一个本研究涉及的结局指标，能从中提取或计算获得INHB对TESE结果的真阳性值、假阳性值、真阴性值和假阴性值等原始测量数据。

1.2 排除标准

①资料质量较差或重复发表。②综述、评论等体裁，动物实验。③只有摘 要而缺乏全文，或者有全文未提供充分原始数据且索要无果。④文献研究样本量小于10。

1.3 结局指标

①敏感性；②特异性；③诊断优势比（OR）；④汇总受试者工作特征曲线下面积（AUC）。

1.4 检索策略

检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，以“Non-obstructive azoospermia”、“Spermatozoa”、“Spermatids”、“Inhibin”、“FSH”“Inhibin-beta Subunits”、“Sperm Retrieval”、“Testicular sperm extraction”为英文检索词，以“非梗阻性无精子症”、“睾丸精子抽吸”、“抑制素B”、“卵泡刺激素”为中文检索词，计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据，手工检索相关资料及各论文参考文献目录，收集符合纳入标准的研究，文献检索起止时间均为从建库至2014年11月。

1.5 质量评价

由两名评价员根据纳入标准、排除标准独立筛选文献，提取研究资料并互相核对数据。提取内容包括试验设计方法、期刊名称、第一作者、研究年份、国别、研究类型、例数、年龄、INHB阈值、真阳性值、假阳性值、真阴性值和假阴性值等评价指标，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过讨论或由第三方协助确定。采用QUADAS工具对纳入文献进行质量评价［4］。

1.6 统计学方法

采用Meta-DiSc1.4软件［5］对数据进行分析，检验水准为α=0.05。通过计算敏感性和特异性的Spearman相关系数判断各研究间是否存在阈值效应；通过I2评估各研究间异质性的大小，I2＞50%提示存在统计学异质性，采用随机效应模型分析，反之则提示不存在统计学异质性，采用固定效应模型分析。汇总受试者工作特征曲线，计算AUC，AUC越接近1，诊断价值越高［6］。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

本研究共检索到相关文献945篇，通过阅读文题及摘 要排除重复文献及符合排除标准的文献904篇，进一步阅读剩余的41篇文献全文，排除不符合入选标准的文献32篇，最终纳入9项研究，943例患者。纳入的9项研究中有7项为前瞻性研究；各个研究间INHB阈值不同，INHB波动为6.25～53.00 ng/L。纳入研究的质量评价得分为5～8分，文献质量较高。各试验的基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

敏感性与特异性呈负相关（r=-0.133，P=0.732），各研究间不存在阈值效应。敏感性异质性检验I2= 84.3%、特异性I2=90.3%、诊断优势比I2=86.7%，I2均大于50%，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示：合并后的敏感性为0.69（95%CI：0.64～0.73），特异性为0.78（95%CI：0.75～0.82），诊断OR为10.66（95%CI：3.90～29.11），AUC为0.8057。见图1～4。

3 讨论

无精子症是是男性不育的原因之一，分为梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。梗阻性无精子症是指睾丸有生精功能但不能通过输精管道排出，如附睾梗阻、输精管梗阻和射精管梗阻。非梗阻性无精子症是由于各种原因引起的睾丸生精功能障碍导致的无精子症，通过常规方法很难找到精子。因此，无法采用丈夫的精子来自然受孕或进行辅助生殖。非梗阻性无精子症占无精子症的60%左右，比梗阻性无精子症更多见，但治疗起来却更困难。引起非梗阻性无精子症的原因很多：下丘脑垂体病变，常见的有先天性性腺功能低下；遗传性原因，如克氏综合征、Y染色体微缺失；睾丸病变，如隐睾、腮腺炎致睾丸炎、放化疗后睾丸功能衰竭、生精停滞、唯支持细胞综合征等。

图2 血清抑制素B预测睾丸精子抽吸术精子成功获取特异性的Meta分析

诊断非梗阻性无精子症的方法较多，常用的有体格检查、性激素检测、染色体检查、INHB检测、睾丸活检等。体检发现睾丸体积偏小、质地软，一般都提示睾丸生精功能异常。性激素中INHB水平低下提示睾丸生精功能低下，卵泡刺激素（FSH）异常升高提示睾丸生精功能障碍。染色体检查可以发现一些遗传性疾病。睾丸活检是了解睾丸生精功能最直接、最准确的方法，但有创伤。随着显微外科技术的发展，如今可以通过TESE使部分患者获得精子，进行辅助生殖，得到生物学上属于夫妻双方的孩子。

非阻塞性无精子症患者通过TESE获取精子进行卵细胞浆内单精子注射是治疗非阻塞性无精子症的主要方法，但通过TESE获取精子的成功率只有40%～60%，还有可能带来副作用，如睾丸缺血性萎缩、继发性血清睾酮水平低下等，甚至精神伤害，筛选试验清楚地表明FSH不能再作为辅助生殖领域中无精子症患者TESE选择的指引［17］。非梗阻性无精子症患者在睾丸中可能保留着某些生精功能的区域，但尽管如此，一些与精子恢复率相关联的临床和组织病理参数仍无法准确地预测每个患者的TESE结果。即使在一侧睾丸活检中精子缺乏，也并不能代表睾丸中精子的完全缺乏，重复多次活检可获得精子，提示存在局灶性睾丸精子生成不足。非阻塞性无精子症患者使用TESE获取精子配合卵细胞浆内单精子注射术治疗，涉及夫妇双方的治疗，丈夫要接受手术进行睾丸精子恢复治疗，妻子要进行卵巢刺激取卵治疗。这就更强调了预测TESE成功因素的重要性。

INHB是由睾丸支持细胞及精曲小管内生精细胞共同分泌的由α和β两个亚基组成异质二聚体多肽激素，FSH是由垂体分泌并唯一作用于睾丸支持细胞的性激素，能选择性正反馈刺激支持细胞分泌INHB，同时INHB对FSH分泌起着负反馈调节作用，有研究认为在此反馈环中负反馈作用强于正反馈作用［16］。张锋等［17］认为INHB是一个反映支持细胞和精子生成能力的更为直接的血清标志物，可以区分非梗阻性无精子症患者TESE的成功与失败。Goulis等［18］认为在区分基于睾丸活检的精子生成完全受损或部分受损方面，INHB比FSH更具有意义。Von Eckardstein等［19］认为与INHB或FSH单独使用相比，两者一起使用是评估非阻塞性无精子症患者生精状态更为敏感的预测指标，INHB单独或与FSH联合使用对于考虑做TESE的男性来说具有一定的临床意义。本研究结果显示，INHB对TESE成功获取精子预测的敏感性为69%，特异性78%，说明漏诊率为31%，误诊率为22%。汇总受试者工作特征AUC及诊断OR是衡量诊断方法准确性的综合指标，AUC为0.8057，诊断OR为10.66，说明INHB对预测TESE获取精子的成功率有一定的预测能力。

睾丸活检显示非阻塞性无精子症可表现为三种病理类型：生精功能低下、成熟阻滞和唯支持细胞综合征，其中唯支持细胞综合征是较为严重的生精功能异常，TESE取精成功率低。邓永键等［20］认为INHB不适合评价非阻塞性无精子症患者中的生精功能低下、精子成熟阻滞状态，但对于唯支持细胞综合征，血清INHB具有较高的诊断准确性（敏感性97%，特异性85%，临界值为28.55 pg/mL）［21］。Mitchell等［7］研究INHB对TESE成功获取精子预测能力敏感性和特异性分别为60%及83%，与本Meta分析结果一致，可能是纳入研究的病例中除唯支持细胞综合征还包含其他病理类型患者。由于受试人群存在地域、人种等差异，故血清INHB的正常参考值范围波动较大，本Meta分析纳入文献的阈值波动范围在6.25～53.00 ng/L之间，存在一定的异质性，降低了本研究的可信度。此外，本研究选择的文献涵盖不够全面，存在一定的选择偏倚；各个研究纳入患者的病因构成存在差异，由此可能存在疾病谱偏倚。

综上所述，INHB对TESE成功获取精子有一定的预测作用，其敏感性和特异性不高，但尚需结合其他指标来综合判断，多个指标联合预测可能是今后研究的方向［21］。

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Systematic review of predictive value of serum inhibin B for successful testicular sperm extraction in patients with non-obstructive azoospermia

FANG Xiumei
Institute of Endemic Diseases of Zhangjiakou City,Hebei Province,Zhangjiakou075000,China

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum inhibin B(INHB)for successful testicular sperm extraction(TESE)in patients with non-obstructive azoospermia.MethodsCochrane Library,PubMed,Embase,China National Knowledge,Wanfang Data,Chinese Biomedical Literature Database,China Doctoral Dissertations Full-text Database,and China Masters'Theses Full-text Database were searched by computer,relevant diagnostic test literatures were collected and screened by two investigators independently according to inclusion criteria as well as the information,quality of the studies included were reviewed by QUADAS,heterogeneity test and pooled analysis of their sensitivity,specificity and diagnostic odds ratio were proceed using Meta-DiSc1.4 software,operating characteristic curve of subject was drew,area under the curve was calculated.Results9 studies and 943 cases were included in the study ultimately.Meta-analysis showed:the sensitivity of INHB forecast for TESE successfully obtaining a sperm was 0.69(95%CI: 0.64-0.73),the specificity was 0.78(95%CI:0.75-0.82),the diagnostic odds ratio was 10.66(95%CI:3.90-29.11),and the area under the subject operating characteristic curve was 0.8057.ConclusionExisting studies have confirmed INHB cannot be the independent predictor of successful TESE,and that multiple markers are used together to predict successful TESE is the direction of future research.

Serum inhibin B;Non-obstructive azoospermia;Testicular sperm extraction;Meta analysis

R979.5［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0090-05

2014-11-05本文编辑：任念）