证候类中药新药研制亟待解决的若干理论问题

梁茂新，范颖

(辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032)

2008年，CFDA颁发了《关于印发中药注册管理补充规定的通知》(简称《通知》)，对经典名方和证候类复方制剂的研制做出原则规定。《通知》的出台，旨在对中药复方制剂的审批实施分类管理，宏扬中医药特色，提高中药复方制剂研制水平和在国人健康保健方面的贡献率。但实际操作时，就会发现从研制到审批客观存在多个无法回避的理论问题，直接关系研究的可操作性和科学性，有必要加以澄清和解决。

1 证候类中药新药的定义

要想研制证候类中药新药，首先需要明确其内涵。《通知》指出:“主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。”其中提到证候、病和症状三个中医临床诊断术语，如果证候类中药新药包括这三个干预对象，等于说三者是属性相同、彼此不分的。但实际操作时便会发现，三者之间既互有区别，又互相交叉与包含，正是这三者之间、三者与证之间的关系长期混淆不清，导致临床辨证、辨证论治、中医药干预因素的疗效评价等陷入难以摆脱的混乱。

显而易见，如果证候、病和症状三者是含义相同的术语，就没有必要在证候类中药新药的定义中特别强调尚“包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂”;如果三者是含义不同的术语，就不应该将干预三者的中药新药一并作为证候类中药新药对待。故可认为，《通知》为证候类中药新药所下的定义，内涵不清晰，外延也不确定。按照这个定义，难以明确“证候类中药新药”指的具体是什么?干预的对象是什么?此类新药疗效评价指标是什么?

2 证候、病、症状和证的关系

在中医界看来，《通知》证候类中药新药定义中提到的证候、病和症状似乎比较清楚，其实，包括证在内，四者关系十分复杂，至今尚无定律。

2.1 证候与症状

《中医基础学》认为:证候“是机体在疾病发展过程中的某一阶段出现的各种症状的概括”［1］。这样，证候和症状都是指疾病的征象而言，两者似无区别。然而，尚有与证候这一含义并存的另外一种认识:“证候是对疾病发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括;具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是临床辨证论治的依据”［2］，如此定义证候的内涵在中医各种诊断标准和出版物中屡见不鲜。前半句讲的是证候反映疾病某一阶段的本质(病因、病机和病位)，后半句则认为证候是症状体征(表象)。亦即证候既是本质的，又是现象的，这种令人咋舌的定义，显然没有遵循给概念的内涵下定义的基本规则，等于给证候的内涵下了两个相互矛盾的定义，这在形式逻辑上和科学性上都是不可思议的。可以看到，证候作为中医临床诊断和中药干预的对象，在本质与现象之间反复“变脸”，不仅把咳嗽、泄泻、腹痛等作为证候，还把血瘀、痰湿、瘀痰互结称为血瘀证候、痰湿证候、瘀痰互结证候和瘀痰阻络证候［2］，不仅证候与症状关系混淆了，疗效评价指标是证还是症状，随之变得琢磨不定了。

2.2 疾病与症状

在《中医内科学》中，咳嗽、心悸、不寐、胃痛、呕吐、泄泻、腹痛等，都是中医的疾病。然而在现代医学方面，它们都是多种西医疾病共见的一个症状，不能作为独立的疾病而存在。本质上说来，大多数中医疾病实为症状。另一方面，中医大多数疾病又具有两面性，咳嗽、泄泻、腹痛之类既是疾病，又是症状，具有两种属性。少数中医疾病如肺痨、胸痹、月水来腹痛、湿疮等可属例外，与西医疾病大体构成“一对一”的对应关系。明确这一点非常重要，这涉及基于中医疾病的辨证论治，也涉及疗效评价主体的确定。

现在看来，大多数中医疾病在中医学术体系内部都具有双重属性，本质上说这些疾病与症状没有区别，两者之间不构成从属关系，就象咳嗽与痰多、泄泻与腹痛一样。在此情况下，所谓评价中医疾病的疗效，说穿了是评价西医疾病的主要症状的疗效。就中医疾病咳嗽的疗效评价而言，实际评价的是急性上呼吸道感染抑或慢性支气管炎所见咳嗽的疗效等。

2.3 证候与证

证候与证是中医临床诊断术语中关系最为混乱的一对。前面揭示了证候在当今学术语境下的双重属性。而“证是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括”，表明现实的证已不是疾病的征象。具体说来，“它包括了病位、病因、病性以及邪正关系，反映某一阶段疾病变化的本质”［3］，这与古医藉中的“證”相较已经明显不同。證所承载的疾病征象的初始含义，已被教材赋予“病理概括”的新认识。当下，证候作为症状使用时，即是证所属的症状，如倦怠乏力、食少纳呆作为证候是脾气虚证的症状;而视为“病理概括”时，又与证大同小异，常常替换使用。可以注意到，在公开场合中医药界所称的证候，通常是指对疾病本质的病理概括，这恰好是证的基本属性。此即说明，证候与证的逻辑混乱相当严重，并直接影响到所谓证候类中药新药的研制与评价。

2.4 病与证

中医辨证现存三种基本方式:一是依托中医疾病辨证;二是依托西医疾病辨证;三是独立于疾病之外辨证。前两种见于《中药新药临床研究指导原则》(简称《原则》)、《中医病证诊断疗效标准》、和统编教材的诊断标准。后者见于《原则》和中西医结合学会建立的标准。

作为中医界的常识，证依附于病，一病可以诊断出多证。如中医的咳嗽病，诊断为风寒束肺、风热束肺、痰热壅肺、痰湿阻肺等8证。然而，当明确中医疾病多为西医多病共见的一个症状，此时病与证的关系实际变成了症状与证的关系，而对单一症状无法实施辨证。亦即当依托中医疾病(实为症状)辨证时，必然综合以中医病名为主要临床表现的西医多病。于是，中医疾病所辨诸证就会与西医多病及其所属症状分别相关联。例如，咳嗽风寒袭肺证主要见于急性上呼吸道感染，风热犯肺多见于急性气管-支气管炎，痰湿阻肺主要见于慢性支气管炎，痰热壅肺主要见于肺炎，肺阴亏虚主要见于肺结核。以往认为中医疾病之下各证之间互相转化的观点，也因诸证分属于多种西医疾病而丧失了关联性。于是，针对中医疾病的证候类中药新药研制，实际变成针对症状的中药新药研究。至于第二种依托西医疾病辨证的一病一证新药研究，尚未列入证候类中药新药，这里姑且不论。

独立于疾病之外的证，2002版《原则》收入了脾气虚证、肝郁脾虚证、肝胃不和证、寒湿困脾证、湿热蕴脾证、胃热证、胃阴虚证、气虚证、血虚证、血瘀证、肾阳虚证、肾阴虚证、肺气虚证13证，等于说临床上存在不依托疾病而单独存在的证，希望研制出单纯用于证的中药新药。然而，根据“证是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括”，即证在疾病发展过程中产生，依附疾病而存在，病之不存，证将焉附?另一方面，临床报道也反复证明，证依附于疾病。如果证与任何疾病没有瓜葛，可以独立存在，充其量只能列属体质学说中的某一偏颇体质，若此，对非疾病状态下的偏颇体质不允许研制干预的中药新药。

3 关于证候类中药新药疗效评价方法

明确了证候的两重属性，从概念的严密性角度，理应做出取舍。如果坚持证候的两种属性，理论上证候类中药新药就会出现两类，第一类干预咳嗽、泄泻和腹痛等;第二类干预气滞血瘀、脾胃虚寒和肝肾阴虚等。尽管证候的双重属性在逻辑上行不通，但中医界通常不以为然，似乎研制这两类证候类中药新药不成问题。通过以上分析，这个问题已经有了比较明确的答案。

如果把证候定义为咳嗽、泄泻和腹痛等症状，此类中药新药视为干预症状的品种研制，探讨证候类中药新药疗效评价方法，就变得轻松一些。这样，证候类中药新药疗效评价，就是以主症状为指标的疗效评价。可归结为:1)主症状确定、分解与量化;2)与主症状密切相关的现代医学评价指标的确定。具体说来，主症状的疗效评价大体可分三种情况:

3.1 干预单一症状的中药新药疗效评价

干预咳嗽、泄泻、腹痛中的单一症状，需要明确它们分别是何种西医疾病的症状，于是干预症状背后便有了非常明确的目标疾病。其疗效评价指标，就是该症状本身，没有必要牵扯到相关西医疾病状态下的其他症状。根据具体情况，可将症状指标的疗效从不同角度分解成起效时间、症状消失时间、改善程度、频次变化等;并应结合与症状直接相关的西医学指标(包括量表)评价疗效。

3.2 干预一组关联症状的中药新药疗效评价

干预一组关联症状，可能存在同一疾病或同一病证下相关联两种情况，一是如咳嗽、痰多和喘促临床上同时出现;此类关联症状均从属于同一或两种疾病，因缺乏携带证属性的症状，尚不能做出中医证的诊断。此类中成药有复方半夏片、橘红枇杷片和蛇胆半夏片等用于咳嗽、痰多或气喘。此类情况的疗效评价，纳入病例必须同时具备所有关联症状，疗效评价指标无疑是本组关联症状，可采用干预单一症状的疗效评价方法，从不同角度将所有关联症状分解量化，并结合与这些症状直接相关的西医学指标评价疗效。

如果一组关联症状是在同一病证下，这个病是西医疾病，就回到六类中药新药一病一证的临床试验上来，大家对此比较熟悉，问题也很多。因未列属证候类中药新药，这里姑且不论。

3.3 干预一组无关联症状的中药新药疗效评价

所谓无关联症状，大致存在两种情况:一是此组症状彼此独立，分属不同疾病;二是彼此独立的症状虽分属不同疾病，但认为同属中医的某证。前者如夏枯草(相当于一首复方)用于头痛、眩晕、乳癖、瘿瘤和瘰疬，而相互之间多半没有联系，分属于多种西医疾病，又不能联合诊断为某证。第二种情况见于眩晕、耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗、遗精和消渴并见的一组症状，相互间多半也无必然联系，中医抽象出肾阴虚证，用六味地黄丸治疗。对于第一种干预疑难杂症或危急重症者，如果不有所限定，就会出现安全隐患，导致新药研制失去控制。限定后的干预对象必须分别且全面进行干预后的疗效评价;疗效评价指标来自这些干预对象本身;鉴于无关联症状之间采用相同的辨证标准缺乏可操作性，不必硬性建立各干预对象的辨证标准，以免把疗效评价的重心不适当地扩大到毫无意义的疗效判定上来［4］。对于第二种，涉及不完全评价结果能否代替所有干预对象的疗效问题;如何建立各干预对象辨证标准问题;从研制和审批角度，允许哪些症状和症状集合作为干预对象问题。诸如此类，都未能明确下来。

如果把证候定义为气滞血瘀、脾胃虚寒和肝肾阴虚等，且与疾病没有关系，以上已经明确，这种情况压根是不存在的。因此，研制单纯证的中药新药，逻辑上说不通，也没有可操作性。

综上所述，证候类中药新药研制存在的理论问题多而复杂，有关规定未能提供详细、明确的操作方法和原则，故建议在统一这些认识之前，三思而后行。

［1］北京中医学院.中医基础学［M］.上海:上海科学技术出版社，1978:5.

［2］CFDA.《中药新药临床研究指导原则》(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002.

［3］印会河.中医基础理论［M］.上海:上海科学技术出版社，1992:8.

［4］梁茂新，范颖.古代经典名方和证候类复方制剂研制可行性分析［J］.浙江中医药大学学报，2010，34(1):19-20.