减重手术治疗原发性高血压

陆佳军 综述 朱江帆 审校

(大连医科大学，大连 116044)



·文献综述·

减重手术治疗原发性高血压

陆佳军 综述 朱江帆*①审校

(大连医科大学，大连 116044)

肥胖是原发性高血压第一危险因素，肥胖性高血压已成为一个不容忽视的全球性问题。许多临床研究证实，减重手术对原发性高血压有明显的治疗效果，但机制尚未完全阐明。本文着重从交感神经紊乱逆转和血浆瘦素的下降阐述减重手术治疗原发性高血压可能的机制。

减重手术； 原发性高血压

随着生活水平的提高及人们饮食习惯的改变，肥胖人群日益增多，肥胖是原发性高血压的危险因素之一。在许多发达国家，75%～80%的原发性高血压患者伴有不同程度的肥胖[1]。肥胖常伴有代谢综合征(metabolic syndrome，MS)，接受减重手术治疗后，血糖、血压、血脂均可得到显著改善[2]。手术是唯一可使绝大多数肥胖患者达到持久减重及降低肥胖相关疾病患病率和死亡率的方法[3]。目前，治疗原发性高血压的方案包括改善生活方式、服用β受体阻滞剂等降压药物等，但控制现状仍不容乐观。减重手术后约80%的原发性高血压可获得缓解，成为治疗原发性高血压新的希望[4]，然而机制尚不明确。本文就减重手术对原发性高血压的作用做一综述。

1 肥胖与原发性高血压

肥胖已成为严重威胁人类健康的非传染性疾病。目前，对肥胖与原发性高血压相关性的研究已取得重大进展。肥胖患者体内含有大量脂肪组织，这些脂肪组织不仅能储存能量，且分泌多种脂肪因子，如脂联素、瘦素和抵抗素[5]等参与原发性高血压的病理生理过程。Yatagai等[6]研究显示血清脂联素水平在肥胖患者体内下降与腹部内脏脂肪面积相关，与皮下脂肪含量无关。同时，低血清脂联素可以诱发胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。动物实验[7]表明给大鼠注射脂联素会改善IR。肥胖患者早期无IR时，低血清脂联素可能是主要引起原发性高血压的机制，且血清脂联素水平与收缩压和舒张压高低成负相关[8]。脂联素基因的变异也可以影响血清脂联素水平，其中脂联素基因启动因子(SNP rs266729)与原发性高血压相关[9]。Luo等[10]证实瘦素具有升高血压的效应，且高血压患者体内瘦素水平较血压正常者高。Quehenberger等[11]的体外实验证实，在人脐静脉内皮细胞中，瘦素诱导的内皮素1是一种强有力的缩血管物质。Rosmond等[12]研究瘦素受体基因的多样性，当瘦素受体的某些蛋白质位点发生变异时，血压也会受到不同程度的影响。不仅如此，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活[13]、内皮细胞功能障碍[14]和交感神经系统紊乱[15]等也在肥胖与原发性高血压中发挥着重要的作用。

2 减重手术治疗原发性高血压

Sarkhosh等[16]回顾2000～2011年腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)治疗肥胖合并原发性高血压的33项研究，包括3997例肥胖患者，年龄(42.2±4.4)岁 (30～49岁)，女性患者占67%，术前BMI 49.1±7.5 (37.0～68.0)，术后随访(16.9±9.8)月 (12～48个月)，BMI 36.0±7.0 (25.6～54.0)，术后12个月高血压缓解(收缩压<140 mm Hg，舒张压<90 mm Hg)率为58%。基于这一系统回顾，袖状胃切除术在大多数情况下可以缓解原发性高血压，是治疗原发性高血压的可行性手术。参考2014年美国国家高血压检出、评价和治疗联合委员会(Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure，JNC)第8版指南[17]，评价原发性高血压减重手术后的降压疗效，≥60岁的患者原发性高血压缓解目标值为150/90 mm Hg；<60岁者(≥18岁)目标值为<140/90 mm Hg。我们实施的69例腹腔镜胃袖状切除中[18]，16例合并原发性高血压，所有患者术后血压降至正常，停用降压药物。值得注意的是，这些患者血压通常在术后很短时间恢复正常，似与体重下降无关，显然是通过某种内分泌调节机制起作用。

目前，开展的减重手术方式主要有胃束缚术、胃转流术和胃袖状切除术，3种减重手术方式对原发性高血压都有程度不同的治疗作用。2003年Sugerman等[19]进行了一项当时样本量最大的胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGBP)治疗原发性高血压的研究。该研究回顾了1025例原发性高血压(收缩压≥150 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，用或不用降血压药物)接受RYGBP，随访1～2年原发性高血压缓解率为69%(708/1025)。有意义的是，该研究还提示多数RYGBP术后患者血压不仅趋于正常水平，且通常受损的生理性血压调节机制逐渐恢复正常。Hinojosa等[20]2009年报道95例伴有肥胖的原发性高血压接受RYGBP，术后1个月高血压缓解率为25%(24/95)，术后12个月高血压缓解率为46%(44/95)。该项研究还表明，RYGBP可以显著改善高血压，同时能有效减少或停用降高血压药物。2012年一项meta分析[21]研究了胃束缚术、胃转流术、胃成形术和胆胰旷置术及十二指肠转位术治疗原发性高血压的疗效，通过术后患者是否减少服用抗高血压药物剂量和种类或停用抗高血压药物来评判各减重术式对原发性高血压的缓解效果，术后减少服用抗高血压药物率分别为71.5%、87.1%、80.6%和91.8%；停用率分别为38.4%、75.4%、72.5%和81.3%。Buchwald等[21]报道上述4种减重术式术后患者多余体重减少百分比(percentage of excess weight loss，%EWL)分别减少47.45%、61.56%、68.17%和70.12%，且体重每下降1%，收缩压和舒张压分别会下降1 mm Hg和2 mm Hg。一项回顾性研究[22]表明，55例原发性高血压接受胃旁路手术后15%得以缓解。Maggard等[23]回顾分析19项减重手术治疗原发性高血压的研究，胃转流术与胃束带术分别为10项和9项，2种术式对原发性高血压均有显著改善，前者高血压缓解率为95%～97%，后者为85%～89%。上述资料表明，减重手术对于原发性高血压具有明显的治疗效果。

越来越多的研究证实，减重手术治疗原发性高血压和MS效果显著。减重手术相对比较安全，术后30 d内死亡率为0.1%～0.3%，主要取决于患者自身状况(如高龄、高BMI、睡眠呼吸暂停综合征、原发性高血压等)和手术风险因素(如手术医生经验、手术方式复杂程度、开放和腹腔镜选择等)[24]。减重手术治疗原发性高血压短期并发症发生率较低，最常见的有吻合口漏(3%)、切口感染(2.3%)、肺部感染(2.2%)和出血(1.7%)；术后远期并发症包括维生素和矿物质缺乏、骨质疏松、倾倒综合征和反应性低血糖等，发生率与手术方式有很大关系[25]。

3 减重手术治疗原发性高血压可能的机制

减重手术后通常在术后早期即出现血压下降，显然与体重下降没有直接关系，交感神经系统紊乱逆转可能是主要机制。原发性高血压患者全身交感神经系统并未呈现高敏感性，而是交感神经系统选择性地被活化，例如骨骼肌和肾脏交感神经系统活化[26]。活化的交感神经系统可以通过诱导外周血管的收缩，损伤肾脏对水钠的重吸收，从而引起血压升高[27]。Weyer等[28]报道肌肉交感神经系统活化与白种人的体脂率相关。所以，减重手术可以通过减少肥胖患者的体脂率，达到治疗原发性高血压的目的。Jacques等[29]研究显示减重可以提高机体对胰岛素敏感度和改善交感神经系统紊乱，他们对10例严重肥胖性高血压进行袖状胃切除术，术前2～3 d分别测量BMI，血压，心率，血浆瘦素和肌肉交感神经活性，术后6个月BMI明显下降9.1±1.4，收缩压降低(10.2±4.5)mmHg，心率减少(11.0±2.4)次/min，血浆瘦素下降(53.6±8.8)μg/L，肌肉交感神经冲动减少(15.0±3.4)次/min。这些数据表明袖状胃切除术后交感神经抑制与血压下降，血浆瘦素水平降低等具有一定关系。交感神经系统高度活跃在实验动物和人的高血压发病机制中占有重要地位，前者刺激瘦素和胰岛素的分泌，同时引起或加重IR[30]。Mark等[31]表明瘦素可引起交感神经系统的兴奋。减重手术后瘦素水平下降可抑制过度兴奋的交感神经。然而该研究显示IR好转术后持续时间并不长久，术后1年交感神经活性保持低水平，而血浆胰岛素水平回升至术前，甚至更高。他们认为原发性高血压患者体内IR的好转可能只是一过性的，并不是减重手术治疗原发性高血压的机制。

另一机制可能是减重手术后血浆瘦素的下降。瘦素有多种生理功能[32]，包括促增殖功能以及调节糖和胰岛素代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴和血管再生等，还可通过直接作用于血管壁引起血管收缩或舒张，从而改变血压[33]。瘦素对于动脉血压可能缺乏直接的作用，而是通过平衡体内一氧化氮(nitric oxide，NO)引起的血管舒张作用和交感神经系统兴奋引起的血管收缩作用，使全身血流动力学保持平衡[34]。瘦素收缩血管的作用是通过促进缩血管物质的分泌，从而引起血压的升高。Bravo等[35]认为血中高瘦素水平是高血压的危险因素。瘦素不仅能通过周围神经末梢，还可以通过中枢在下丘脑的作用来激活交感神经系统，引起血压升高[36]。Vila等[37]2009年对28例合并原发性高血压、BMI 17.5～42.3的患者实施RYGBP，术前体重(129.2±2.9)kg，BMI 48.2±1.1，血浆瘦素水平(110.2±7.3)ng/ml；术后1年(10.3～14.6月)体重(95.2±3.1)kg，BMI 35.5±1.2，血浆瘦素水平(36.4±4.9)ng/ml，他们认为RYGBP具有显著减重效果，且术后可有效降低血浆瘦素水平。术后血浆瘦素下降可使全身血流动力学恢复稳定，且减少内皮素1等强缩血管物质的释放，从而治疗原发性高血压。罗益滨等[38]还提出其他可能的机制，如高血清抵抗素症缓解、RAAS功能紊乱好转和细胞膜离子转运功能异常的纠正等，它们均可在某种程度上解释减重手术治疗原发性高血压。

综上所述，减重手术对原发性高血压具有明确的治疗作用。肥胖患者体内大量脂肪因子参与原发性高血压的病理生理过程，成为后者独立危险因素之一。减重手术可使伴有高血压的肥胖患者获得长期、稳定的减重及降压疗效，该疗效可能是由交感神经系统紊乱好转和各种脂肪因子减少等多种因素综合作用的结果。不同减重术式对原发性高血压的疗效也不尽相同。目前，对减重手术治疗原发性高血压机制仅是初步认识，尚需多中心随机对照研究，以进一步明确其机制。

1 Wickelgren I. Obesity: how big a problem? Science,1998,280(5368):1364-1367.

2 刘轶群, 莫朝晖.代谢综合征外科手术治疗的研究进展.北方药学,2012,9(4): 26-28.

3 Pannain S, Mokhlesi B. Bariatric surgery and its impact on sleep architecture, sleep-disordered breathing, and metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2010,24(5):745-761.

4 Flores L, Vidal J, Canivell S, et al. Hypertension remission 1 year after bariatric surgery: predictive factors. Surg Obes Relat Dis,2014,10(4):661-665.

5 肖铁刚, 何道同, 邢练军.瘦素、脂联素和抵抗素对代谢综合征患者糖脂代谢和血压调控的影响. 世界华人消化杂志,2014,22(21):3024-3029.

6 Yatagai T, Nagasaka S, Taniguchi A, et al. Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese men with type 2 diabetes mellitus. Metabolism,2003,52(10):1274-1278.

7 Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem,2002,277(29):25863-25866.

8 Ong KL, Li M, Tso AW, et al. Association of genetic variants in the adiponectin gene with adiponectin level and hypertension in Hong Kong Chinese. Eur J Endocrinol,2010,163(2):251-257.

9 Di Chiara T, Argano C, Corrao S, et al. Hypoadiponectinemia: A Link between Visceral Obesity and Metabolic Syndrome. J Nutr Metab,2012,2012(10):1-7.

10 Luo JD，Zhang GS，Chen MS. Leptin and cardiovascular diseases. Timely Top Med Cardiovasc Dis,2005,9(3):34-37.

11 Quehenberger P, Exner M, Sunder-Plassmann R, et al. Leptin induces endothelin-1 in endothelial cells in vitro. Circ Res,2002,90(6):711-718.

12 Rosmond R, Chagnon YC, Holm G, et al. Hypertension in obesity and the leptin receptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab, 2000,85(9):3126-3131.

13 Levy BI，Schiffrin EL，Mourad JJ，et al. Impaired tissue perfusion: a pathologycommon to hypertension, obesity, and diabetes mellitus.Circulation, 2008,118(9):968-976．

14 Kalil GZ, Haynes WG. Sympathetic nervous system in obesity-related hypertension: Mechanisms and clinical implications. Hypertens Res,2011,35(1): 4-16.

15 Kota SK，Kota SK，Jammula S，et al. Renin-angiotensin system activity in vitaminD deficient，obese individuals with hypertension: an urban Indian study. Indian J Endocrinol Metab, 2011,15(4):395-401.

16 Sarkhosh K, Birch DW, Shi X, et al. The impact of sleeve gastrectomy on hypertension: a systematic review. Obes Surg,2012,22(5): 832-837.

17 James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adult: report from the panel members appointed to the English Joint National Committee(JNC 8). JAMA, 2014,311(5):507-520.

18 朱江帆, 周小刚. 腹腔镜胃袖状切除术临床应用价值.中国实用外科杂志,2014,34(11):1032-1035.

19 Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA, et al. Diabetes and hypertension in severe obesity and effects of gastric bypass-induced weight loss. Ann Surg，2003,23(7):751-756.

20 Hinojosa MW, Varela JE, Smith BR, et al. Resolution of systemic hypertension after laparoscopic gastric bypass. J Gastrointest Surg,2009,13(4): 793-797.

21 Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA,2004,292(14):1724-1737.

22 Huerta S, Kohan D, Siddiqui A, et al. Livingston EH. Assessment of comorbid conditions in veteran patients after Roux-en-Y gastric bypass. Am J Surg,2007,194(1):48-52.

23 Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, et al. Meta-analysis: surgical treatment of obesity. Ann Intern Med,2005,142(7):547-559.

24 沈迪建, 王跃东. 手术治疗2型糖尿病研究进展. 中华外科杂志,2013,51(6):562-564.

25 Dixon JB, Zimmet P, Alberi KG. et al. Bariatric surgery: an IDF statement for obese type 2 diabetes. Diabet Med,2011,28(21):628-642.

26 da Silva AA, do Carmo J, Dubinion J, et al. The role of the sympathetic nervous system in obesity-related hypertension. Curr Hypertens Rep,2009,11(3):206-211.

27 Dorresteijn JA, Visseren FL, Spiering W. Mechanisms linking obesity to hypertension. Obes Rev,2012,13(1):17-26.

28 Weyer C, Pratley RE, Snitker S, et al. Ethnic differences in insulinemia and sympa-thetic tone as links between obesity and blood pressure. Hypertension,2000,36(4):531-537.

29 Jacques H, Guy-Bernard C, Michel B, et al. Long-term Outcomes of Laparoscopic Adjustable Gastric Banding. Arch Surg,2011,146(7):802-807.

30 De Angelis K, Senador DD, Mostarda C, et al. Sympathetic overactivity precedes metabolic dysfunction in a fructose model of glucose intolerance. Am J Physiol,2012,302(8):R950-R957.

31 Mark AL. Selective leptin resistance revisited. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,305(6):R566-R581.

32 Rahmouni K，Fath M A，Seo S, et al. Leptin resistance contributes to obesity and hypertension in mouse models of Bardet-Biedl syndrome. J Clin Invest,2008,118(4):1458-1467.

33 Kalil GZ, Haynes WG. Sympathetic nervous system in obesity-related hypertension: Mechanisms and clinical implications. Hypertens Res,2011,35(1):4-16.

34 Fruhbeck G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration. Diabetes,1999,48(4):903-908.

35 Bravo PE, Morse S, Borne DM, et al. Leptin and hypertension in obesity. Vasc Health Risk Manag,2006,2(2):163-169.

36 Razny U, Kiec-Wilk B, Polus A, et al. The adipose tissue gene expression in mice with different nitric oxide availability. J Physiol Pharmacol,2010,61(5):607-618.

37 Vila G, Riedl M, Maier C, et al. Plasma MR-proADM correlates to BMI and decreases in relation to leptin after gastric bypass surgery. Obesity,2009,17(6):1184-1188.

38 罗益滨, 朱天怡, 陈 震,等.肥胖性高血压机制研究进展.第二军医大学学报,2010,31(4):442-444.

(修回日期：2015-09-12)

(责任编辑：李贺琼)

Bariatric Surgery in the Treatment of Essential Hypertension

LuJiajun*,ZhuJiangfan.

*DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China

ZhuJiangfan,E-mail:zhujiangfan@hotmail.com

Bariatric surgery; Essential hypertension

R656.6+1；R544.1

A

1009-6604(2015)12-1125-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.12.020

2014-11-11)

*通讯作者，E-mail：zhujiangfan@hotmail.com

①(同济大学附属东方医院肥胖与代谢病外科，上海 200123)

【Summary】 Obesity is the most important risk factor of essential hypertension. Obesity-related hypertention has become a worldwide problem. Many clinical studies show that bariatric surgery has significant therapeutic effect on essential hypertension, but the specific mechanism of the condition remains to be fully understood. This paper tried to explain the mechanism of the treatment of bariatric surgery for essential hypertension from the following two aspects: the reversal of the sympathetic disorder and the decline of plasma leptin.