离子液体在药用活性成分中的应用

顾锦建，金朝辉，郑明琳，杜晓艳，赵淼

（1.四川大学华西医院，四川成都610041；2.成都医学院药学院，四川成都610599）

离子液体在药用活性成分中的应用

顾锦建1，金朝辉1，郑明琳1，杜晓艳1，赵淼2

（1.四川大学华西医院，四川成都610041；2.成都医学院药学院，四川成都610599）

离子液体为一种新型材料，能优化传统固体药用活性成分存在的溶解度低、晶型转换及生物膜通过性低等问题，增加药用活性成分的稳定性及生物利用度；还能参与构建自乳化给药系统、离子液体微乳、微球等新型给药系统，是对现有药物传递系统的良好补充。该文对目前离子液体在药用活性成分方面的应用现状进行了综述，为药学专业人员提供参考。

离子液体；药用活性成分；应用；进展

离子液体（ILs）是一类熔点低于100℃的有机盐，可在一定程度上分离成离子，具有众多的独特性能和优点，在化学分析及药物制剂等方面广泛应用［1-2］。目前，离子液体已经发展至第3代，部分第3代离子液体已经具备生物活性，具有广谱的抗病原微生物及潜在的抗癌细胞作用［3-4］。由于其结构的可设计性，通过配对具有不同特性的阴阳离子，可得到一系列不同属性的离子液体，因而医药行业越来越关注这一可定制的新型材料。离子液体在药用活性成分（API）中广泛应用，可将药物离子与相应的平衡离子配对结合制备具有药理作用的离子液体，也可使用离子液体作为药用活性成分在体内的传递载体。这不仅是对传统固体药用活性成分的一个补充，同时还引入了新的药物传递方式。为此，笔者综述了离子液体在药用活性成分应用情况，仅供参考。

1　药用活性成分-离子液体（API-ILs）

由于药物纯度、热力学稳定性、制造工艺的难易程度等因素，制药行业主要使用晶体形式来传递药用活性成分。晶体形式的药物多存在晶型转换、不稳定的无定形态、溶解度小及生物利用度低等问题［5-6］。药用活性成分-离子液体是由药物离子和带相反电荷的平衡离子配对而成，与传统固态形式的药物相比，在溶解度、生物利用度以及渗透性等方面有一定优势［7-8］。药物由固态晶体形式转换为室温离子液体（RTILs）形式后，可消除药物多晶型，增加药物的稳定性及生物利用度。

1）增加药用活性成分的溶解度

药物水溶性差是阻碍口服药物吸收的障碍之一，溶解度直接影响药物的生物利用度，从而延缓患者治疗进程。此问题在以高通量筛选为基础的药物研究策略下越发凸显［9］。为提高低水溶性药物的生物利用度，将药用活性成分转化为离子液体的想法应运而生［10］。相比前体药物改变药物分子化学结构的方式，药用活性成分-离子液体可在不改变药物分子化学结构的前提下提高其溶解度［11］。固态的药用活性成分-离子液体晶格能低，溶解消耗的能量少，溶解速度快，液态的药物活性成分-室温离子液体表现为高度浓集的超饱和态，两者在体外研究中都表现出较高的生物利用度。将药用活性成分-离子液体固定在介孔氧化硅上，借助介孔氧化硅巨大的比表面积，药物活性成分稳定且高度分散，接触水溶液后，药物活性成分-离子液体快速、完全地从载体上释放，能提高难溶于水药物活性成分的生物利用度［12］。

Yasemin等［13］的研究表明，将伊曲康唑和桂利嗪等水难溶性药物转换为亲脂性的离子液体后，可通过脂质的吸收途径增加药物吸收。伊曲康唑或桂利嗪离子液体与中长链甘油酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油和乙醇混合可组成自乳化给药系统，口服进入胃肠道发生自乳化反应，药物高度聚集于形成的乳化液中，促进药物吸收。小鼠口服后测量血药浓度，结果显示，伊曲康唑和桂利嗪较原形药物血药浓度显著提高（桂利嗪提高了2倍，伊曲康唑提高了20倍）；同时通过将水不溶性药物转换为脂溶性离子液体还能大幅增加药物在脂溶性基质中的溶解度，增加水不溶性药物口服后的吸收。将药用活性成分-离子液体固定在载体材料介孔二氧化硅上可得到化学性质稳定的固体分散体［14］，由于介孔二氧化硅表面积大，药用活性成分-离子液体高度分散，提高溶解度的同时降低固体药物的晶型转换，溶于水溶液后能快速而完全释放出药用活性成分-离子液体，生物利用度增加。

2）解决药用活性成分多晶型问题

固体晶体在纯度、热稳定性及生产工艺简单等方面有优势，制药行业青睐以固体晶体的形式来传输药用活性成分，约占现使用药物的50%。但药物多晶型引起的不稳定性及生物利用度改变等问题一直困扰着制药行业，众多巨额资金研发的产品最终因晶型问题不得不中止研究甚至退市［15］。所有固体形式的药物均易受到不可预测的多晶型现象影响，如5-氟尿嘧啶的多晶型结构中就存在亚稳定态［16］，随着晶型的转变，药物溶解度随之显著改变，原本治疗剂量的药物完全可转化为致死剂量。纯化合物、盐类及其他固体药物形式都会受到多晶型的影响，尽管随着对药物多晶型的研究深入，共晶体、无定形态和聚合物嵌入等方法逐渐被制药行业应用，但目前仍无有效的方法来解决药物多晶型的问题。使用液体给药形式可避免固体形式中存在的多晶型问题，室温离子液体在解决固体药物多晶型问题具有应用前景。随着研究的深入，一些合成的策略也逐渐被应用于降低离子盐的熔点，如选用不易于结晶的阳离子基团或基团电荷分散的离子对。有机盐1-乙基-3-甲基氯化咪唑金翁的熔点为77～79℃，当使用二氰胺替代氯离子后，熔点可降至-21℃，在室温环境下为液体状态。故通过选择合适的平衡离子，能合成在室温条件下为液体的药用活性成分-离子液体，即药用活性成分-室温离子液体，给药用活性成分的传递带来了新视角。

3）提高药用活性成分生物膜通过性

药用活性成分亲脂性的高低决定其生物膜通过性，在设计药用活性成分-离子液体时可通过选择脂溶性不同的平衡离子来调节药用活性成分-离子液体的亲脂性，使药物的生物膜通过性达到最佳状态。在培养基的菌落中，细菌会形成一层生物膜附着在菌落的表面，阻止抗菌药物进入细菌内部，因而对抗菌药物具有极强的耐受和抵抗能力［3，17］。由此设计合成的药用活性成分-离子液体细胞膜穿透性强，能穿透生物膜进入细菌体内，增加对细菌的杀伤作用，降低细菌的耐药。利多卡因多库酯通过将有局部麻醉作用的利多卡因阳离子与具有亲脂性的多库酯配对结合而成，产生一类新型亲脂性的药用活性成分-离子液体。利多卡因多库酯水溶性低且可控，故能延长在药物在皮肤的滞留时间［10］。借助离子液体的可设计性，可根据药用活性成分所需的理化特性来选择不同特性的平衡离子，借此达到预期的某些特定要求，如延长药物的皮肤滞留时间、增加抗菌药物对生物膜的穿透性等。

4）应用于多组分复方制剂

在疾病的治疗中，联合用药具有提高疗效、降低药物使用量和减轻不良反应等优势。如治疗高血压药物常使用2种组分制成的复合制剂，不同靶点的联合用药可产生协同作用，加强对靶器官的保护。虽然复方制剂的多组分在生产过程中已混合均匀，但进入体内后，各组分在体液中溶解的速率各不相同，起效时间也有差异。目前，这一领域是离子液体研究的一个重要方向，根据药用活性成分-离子液体设计思路，将带不同电荷的两种药用活性成分或多个药用活性成分和平衡离子配对结合，组成一个药用活性成分-离子液体分子，不同的组分在体内的吸收速率一致，可发挥协同作用，增加疗效，或者中和甚至抵消毒副作用。

2　离子液体在药用活性成分传递系统中的应用

2.1离子液体微乳

近年来，含离子液体的非水微乳剂开始应用于药物传输系统，与传统水微乳液相比，离子液体-油（IL/o）微乳最突出的优势是热稳定性［18］。作为新型载药系统，微乳液具有增加药物的溶解度、提高药物的稳定性及避免首过效应等优点，是药物传递的一个优良途径［19］。在离子液体-油微乳中，离子液体可作为微乳液的极性相溶剂，也可作为微乳液的表面活性剂。Muhammad等［20］以离子液体溴代-1-丁基-3-甲基咪唑（BMIMBr）、肉豆蔻酸异丙酯以及吐温80/司盘20制备5-氟尿嘧啶离子液体-油微乳剂。在体外试验中，5-氟尿嘧啶的溶解度大幅提高，离子液体微乳液在小鼠表皮的穿透性比普通水溶液高出4倍，比水-油乳剂高出1.6倍，对小鼠皮肤癌疗效良好。同时并未发现传统氟尿嘧啶外用制剂多见的红斑和刺激不良反，也未引起小鼠皮肤结构的发生解剖及病理改变。所以离子液体-油微乳可作为一个通用且高效的纳米微粒药物传输系统，为不溶或难溶药物的传输提供了一个新的途径。

2.2离子液体自乳化给药系统（SEDDS）

自乳化药物传递系统是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂等组成的均一混合物，口服后在胃肠道的轻微蠕动下，能自发形成粒径较细的O/W乳滴，其高度分散，具有较大的比表面积，可极大地促进亲脂性药物的口服吸收，显著地提高生物利用度［21］。自乳化给药系统选择的多为亲脂性药物，亲脂性低的药物很难溶入自乳化生成的O/W乳滴。运用离子液体的可设计性，通过选择不同亲脂性的平衡离子，调节药用活性成分-离子液体的脂溶性，这让脂溶性低的药物也能使用自乳化给药系统。离子液体自乳化给药系统尤其适用于脂溶性低的抗肿瘤药和免疫抑制剂，脂溶性提高后可增强药物淋巴靶向作用，有利于抗肿瘤药和免疫抑制剂发挥其药效。

2.3离子液体微球

微球制剂是一种新型的药物传递系统。药物制成微球后，因其对特定器官和组织具有良好的靶向性，微粒中药物释放具有缓释性，微球制剂已成为近年来缓、控释剂型研究的热点。离子液体可作微球的骨架或热稳定剂，Kim等［22］的研究显示，使用离子液体三辛基甲基氯化铵、聚己内酯、水溶性碳纳米管及紫杉醇可制作水溶性碳纳米管-紫杉醇聚合物微球，在体外，高效液相色谱（HPLC）释放试验显示，聚合物微球控释系统以3～7.3μg/d的速度释放紫杉醇，且在开始的前60 d内未发现药物突释现象。

2.4离子液体胶束

一些离子液体具有类似表面活性剂的作用，在水中能形成胶束，为潜在的药物传输系统［23］。离子液体胶束对难溶性药物不仅能起到增溶作用，同时可提高药物分子的稳定性。研究表明，姜黄素能浓集于离子液体胶束中，增溶作用不受水溶液中无机盐的影响，具有表面活性的离子液体中加入光敏添加剂后会呈现一系列光敏反应，黏弹性可通过光照调节，形成的蠕虫状胶束在药物传递系统中有潜在应用价值［24］。

2.5其他

最新研究发现，离子液体在其他给药系统中也有应用潜力，如离子液体可作为纳米脂质体的混合乳化剂［25］，延长脂质体释药时间，降低被机体或细胞吞噬的几率。药用活性成分-离子液体自组装泡囊能实现药用活性成分的控释释放［26］，能作为控释制剂的载药材料。含咪唑盐离子液体凝胶［14］已被证明是一种有效的药物传递系统，可控制药用活性成分释放。水不溶性的室温离子液体还可作为药物活性成分的储库材料，能达到药物缓控释的效果［27］。

3　结语

作为目前固体药用活性成分的一个优化和补充，药用活性成分-离子液体能克服晶体药物活性成分的晶型转换问题，增加难溶药物活性成分的溶解度及生物利用度，在药用活性成分中的应用前景良好。虽离子液体在合成策略、扩大生产、净化及生物兼容性上仍存有难题有待解决，但随着离子液体研究不断深入，符合药用标准的离子液体会越来越多，生物兼容性好的离子液体会成为药用活性成分的重要组成部分和传输载体。

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R943

A

1006-4931（2015）24-0253-03

顾锦建，大学本科，研究方向为医院药学与药事管理，（电话）028-62539054（电子信箱）757585150@qq.com；赵淼，讲师，研究方向为药事管理与法规，本文通讯作者，（电话）028-68289198（电子信箱）xiangxiajiuxia@163.com。

2015-04-09；

2015-09-07）