失眠障碍的神经影像学研究进展☆

宋伟东潘集阳刘亚平

·综 述·

失眠障碍的神经影像学研究进展☆

宋伟东*潘集阳*刘亚平△

失眠障碍 神经影像学 脑形态测量 脑功能

根据《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diag⁃nostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edi⁃tion，DSM-Ⅳ）失眠被定义为难以入睡、睡眠维持困难、早醒及醒后不清醒感，并且伴有明显的日间功能障碍。2013年5月出版的DSM-5取消了原发性、继发性失眠的分类，而统称为失眠障碍（insomnia disorder）。由于先前的研究采用DSM-IV的失眠症定义标准，所以本文仍采用DSM-IV标准进行综述。近几十年来，脑神经影像学的发展对研究正常以及病理性脑功能状态有重要意义。这些新的方法可以量化脑形态和脑功能状态，包括代谢、血流量，以及受体功能等。在睡眠医学方面，功能性神经影像研究已经证明在睡—醒周期之间存在大脑活动度的广泛改变。从清醒到非快动眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期，大脑的活动度减低，而在唤醒后或快动眼（rapid eye movement，REM）睡眠期则有增强[1]。Nofzinger等[2]前期的研究支持在NREM睡眠期丘脑水平发生的震荡电流对丘脑皮质的传入有阻滞作用，使用不同的影像学方法研究发现，从醒觉到NREM睡眠期，如额叶、顶叶、颞叶以及丘脑等相关脑区活动度减低，提示丘脑—皮质环路在NREM睡眠中具有重要作用，这些环路涉及维持醒觉、意识以及目的行为的脑区。目前脑神经影像学主要有如下研究：①形态测量学；②功能性磁共振成像（functional mag⁃netic resonance imaging，fMRI）；③磁共振波谱分析（magnet⁃ic resonance spectroscopy，MRS）；④正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）与单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）。本文将从以上四种方法分别对失眠障碍的神经影像学研究进展进行综述。

1 脑形态测量

最早MRI形态测量发现，8例慢性失眠患者与8例正常对照者的比较，失眠患者双侧海马体积缩小[3]。但后来稍大样本量的研究却得到阴性结果[4-5]。然而对于额叶的形态测量学研究结果显得更一致。Altena等[6]发现失眠患者的左侧眶额叶灰质体积较正常对照组减小，并且与主观失眠严重程度相关（r=-0.71）；此外，在楔前叶前部及后部也发现灰质体积减小。Altena等[7]还发现左侧眶额叶下部临近岛叶的灰质低密度与早醒相关。Joo等[8]发现失眠患者额叶区域包括左侧眶额叶灰质减少。但也有研究未有任何脑形态测量学方面的阳性发现。Spiegelhalder等[9]通过MRI对失眠患者和正常对照组脑灰质、白质形态进行比较，结果未发现明显差异。Bumb等[10]最近关于松果体的MRI研究发现，原发性失眠患者的松果体体积明显小于正常对照组（P＜0.001），但由于是横断面研究，目前还不知道原发性失眠与松果体体积缩小的因果关系。上述关于失眠障碍的神经影像形态测量学研究虽然发现大脑结构的诸多改变，但由于研究样本量都较小，几乎都是横断面研究，研究设备、分析方法不一，使得上述结果存在前后矛盾。这些改变是否与失眠障碍的病理生理机制相关，还需后期进一步研究证实。

2 功能性磁共振成像

Chen等[11]采用fMRI研究发现失眠患者脑功能改变更多涉及前脑岛的突显网络；同时，失眠患者在静息期，脑岛血氧水平依赖与γ频率相关，岛叶的异常激活可能是失眠患者睡眠质量错误感知以及苦恼的潜在因素。Killgore等[12]对健康受试者难入睡以及睡眠维持困难的情况进行研究，通过fMRI扫描视觉、听觉、嗅觉皮质以及运动皮质，发现入睡困难与视觉皮质同其他感觉皮质、运动皮质的功能连接增加有关，而睡眠维持困难与视觉皮质同嗅觉皮质的功能连接增加有关。但这项研究的58名（男女各半）受试者具有单一睡眠主诉，如入睡困难或睡眠维持困难，上述结果可能与失眠患者具有异质性有关。国内研究发现，失眠患者杏仁核与岛叶、纹状体、丘脑的功能连接减低，而与前运动皮质、感觉运动皮质的功能连接增强；同时，杏仁核与前运动皮质的功能连接与匹兹堡睡眠质量指数呈正相关[13]。

上述研究结果发现失眠障碍患者部分脑区功能连接增强，提示失眠障碍患者脑激活程度可能增高，使其对外界的刺激更为敏感。这也可能与失眠障碍患者对睡眠质量错误认知有关。但目前采用fMRI开展的失眠研究较少，主要源于fMRI的低频率噪音信号限制——低频率噪音信号干扰使受试者之间或是组间的脑睡—醒活动水平的差异难以解释。

3 磁共振波谱分析

磁共振波谱主要分析神经生化物质含量，包括N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA）、胆碱复合物（choline containing compounds，Cho）、谷氨酸复合物—谷氨酸（glutamic acid，Glu）、谷氨酰胺（glutamin，Gln）和γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、肌醇（myo inosi⁃tol，mI）、肌酸（creatine，Cr）。定位在活体的MRS是一种无创的检测技术，可以提供指定感兴趣区域（volume-of-in⁃terest，VOI）的神经生化信息[14-15]，这表明MRS在探索失眠障碍神经生化物质方面的病理生理机制有很大潜力[16]。目前对失眠障碍的波谱研究主要针对GABA，GABA是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质，其参与调节睡眠的作用不可或缺。早期Plante等[17]使用单体素质子磁共振波谱分析发现，失眠患者枕叶及扣带回前部GABA/Cr值低于正常对照组约30%，而丘脑的GABA/Cr值无明显差异。但后来的研究发现，失眠患者枕叶GABA水平较正常对照组高12%[18]。前后研究结果不一致的原因至今不明，可能由于这两项研究的样本异质性以及波谱数据采集、分析方法不同，尚需要进一步研究证实。近期MRS研究发现，失眠患者灰质磷酸肌酸水平降低，提示其灰质能量需求增高，与失眠的过度觉醒模型一致[19]。我们的研究发现，原发性失眠患者左、右两侧额叶NAA/Cr水平均低于正常对照组；右侧额叶Cho、Cho/Cr水平均高于对照组，提示双侧额叶NAA和右侧额叶Cho均可能与原发性失眠的发病机制有关[20]。综上所述，作为脑内主要抑制性神经递质的GABA以及磷酸肌酸的水平可以很好地反映中枢神经系统的功能及能量需求。

4 正电子发射断层显像与单光子发射计算机断层扫描

由于PET与SPECT是有创检查，并且价格十分昂贵，所以目前PET与SPECT对失眠障碍的研究报道极少。Smith等[21]使用Tc-99m-HMPAO单光子发射计算机断层成像术评估NREM睡眠期脑血流情况，发现失眠患者与正常对照组比较，在NREM期总血流量降低，基底节区血流量下降尤其明显。Nofzinger等[22]用[18F]氟脱氧葡萄糖PET检测7例失眠患者以及正常对照者大脑葡萄糖代谢率，结果表明与对照组相比，失眠患者无论是觉醒还是睡眠期都具有较高的葡萄糖总体代谢率。不仅是包括下丘脑、高位脑干的上行激活系统存在异常激活状态，他们的投射靶点，尤其是内侧前额叶皮质以及杏仁核，也存在过度激活。而在觉醒期，前额皮质的代谢率降低。对7例原发性失眠患者和20名年龄、性别相匹配的正常对照采用[18F]FDG-PET扫描发现，与对照相比，失眠患者脑干上行网状激活系统、脑内重要的唤醒系统，从觉醒到NREM睡眠期都比较活跃；觉醒时，丘脑和前顶叶皮质相对处于低代谢状态，这些结构在睡眠剥夺后功能下降，有些出现在夜间入睡困难的失眠患者中；失眠患者睡眠中断可归因于NREM睡眠期额叶前部腹侧皮质的异常兴奋，这与在重性抑郁障碍患者脑部所观察到结果一致。更特别的是，研究提示觉醒系统、情感调控系统及认知系统参与失眠的病理生理机制，边缘系统皮质的过度活动干扰了促进睡眠的脑结构[23]。然而，该研究的样本量很小，并且目前没有其他类似研究佐证，使结果的推广受到一定限制。

5 小结

通过神经影像技术的应用，失眠障碍的研究取得了一定进展，但评估失眠障碍患者睡眠期间大脑功能异常仍存在很大困难。从清醒到睡眠及从睡眠到清醒的移行都是渐进性的，大脑功能也发生相应的变化，因此，基于目前神经影像学在评估失眠障碍患者大脑形态、物质和能量代谢过程的优势，进一步开发神经影像学技术，动态监测失眠障碍患者整夜睡眠状态中大脑的物质和能量代谢变化，对于发现睡眠障碍的发病机制具有重要意义。

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R740 (

2014-06-17）

A （责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.01.016

☆ 2012年暨南大学第一临床医学院科研培养专项基金资助项目（编号：暨一临［2012］7号）

* 暨南大学第一临床学院（广州 510631）

△ 香港中文大学医学院精神科学系