口服环孢素在56例肾移植患者中的应用分析

衣永梅 徐辉

口服环孢素在56例肾移植患者中的应用分析

衣永梅 徐辉

目的分析口服环孢素软胶囊在肾移植患者中的使用效果。方法回顾性分析56例口服环孢素软胶囊的肾移植患者的临床资料。结果56例肾移植患者中4例出现不典型急性排斥反应,4例谷丙转氨酶(ALT)轻度升高 ,14例出现震颤 ,3例出现齿龈增生,10例多毛。结论环孢素软胶囊对肾移植患者具有免疫抑制作用 ,肝毒性较小。

环孢素；肾移植患者；应用分析

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2012～2014年收治的56例肾移植术后服用环孢素软胶囊患者,其中男34例,女22例,平均年龄45岁。服用最长20个月 ,平均观察随访(16±2)个月。

1.2 入选及排除标准 初次肾移植、且术后肾功能稳定的患者；年龄20～62岁,性别不限制；愿意接受临床试验,并且一直在本院取药服用环孢素的患者。排除标准：有恶性肿瘤病史的患者、慢性进展性肝炎患者、乙肝表面抗原阳性的患者；有滥用酒精或成瘾药物的患者、溶血性尿毒症征候群患者；接受心脏搭桥手术、支架手术、安装起搏器的患者。

1.3 免疫抑制治疗方案 环孢素软胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+泼尼松三联用药。其中环孢素软胶囊(杭州中美华东制药有限公司,商品名：新赛斯平,规格：25 mg×50粒)在肾移植术前1～3 d口服8 mg/(kg·d),术后小剂量延迟用药,再结合环孢素的血药浓度、移植肾功能、肝功能情况调整环孢素的用量。一般情况下,在移植后2～4 d肾功能恢复正常后开始口服,起始剂量 8 mg/(kg·d),根据血药浓度和临床症状逐渐减量,术后1～3个月4～5 mg/(kg·d),6个月2.5～3.0 mg/ (kg·d),1年2.5 mg/(kg·d)。吗替麦考酚酯胶囊的用量1.5～2.0g/d,其中1.5 g/d 24例,2.0 g/d 32例,肾移植术前1 d及当日共口服3次,术后6～12 h开始服用,延迟恢复者2.5～3.0 g/d。泼尼松于术后第3天给予80 mg/d,以后递减至维持量。所有入选患者使用环孢素软胶囊 ,时间最长为 20个月 ,观察随访期 (16±2)个月。

1.4 临床监测 环孢素血药浓度、血常规、尿常规、生化肝功、生化肾功、消化系统(恶心、呕吐、腹泻、食欲不振)及震颤、齿龈增生、多毛等。

2 结果

56例肾移植患者中 4例出现不典型急性排斥反应,均发生在移植术后2～30 d,临床上表现为发热、全身不适,移植物肿大和疼痛同时伴有移植物功能突然减退。4例患者ALT轻度升高 ,发生于术后2～3个月,表现为容易出汗、嗜睡、口渴、失眠多梦。但有14例患者出现不同程度的震颤,老年患者表现为点头或摇头,无肌张力增高；多数患者表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动。3例出现齿龈增生,在牙根处齿龈肥大、增生。10例多毛,其中女7例,主要是发生在四肢的伸侧部分,表现为体毛增多,长而浓密,且女性患者表现尤为突出。

3 讨论

本院环孢素软胶囊为强效免疫抑制剂。环孢素对体液免疫有抑制作用,是一种新型的淋巴细胞免疫调节剂,对吞噬细胞的功能无影响,能促进T淋巴细胞的增殖,对辅助T淋巴细胞的活性有特异性的抑制作用。不抑制骨髓,因为能抑制体内抗移植物产生抗体,所以能抗排斥。抑制体液免疫的同时,显著抑制宿主细胞免疫。能抑制B淋巴细胞,并且可以选择性地抑制T淋巴细胞产生的白细胞介素-2、γ-干扰素,对单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素-1有抑制。不抑制红细胞生成,亦不影响吞噬细胞功能。影响环孢素体内血药浓度的因素有性别、年龄、饮食、术后时间、生理或病理状态药物相互作用等。这使得环孢素的治疗窗窄,体内过程存在较大的个体差异。今年有些研究发现,人们所携带基因的多态性,是造成肾移植患者服用环孢素后吸收和代谢个体差异的原因之一,储晓曼等［1］研究得出：CYP3A4*4,*5,*6等位基因的存在有可能降低了药物代谢酶CYP3A4的活性,从而使环孢素的代谢减慢。

霉酚酸酯是20世纪九十年代问世的一种新型免疫抑制剂,是霉酚酸的酯类衍生物,具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。肾移植术后可显著降低排斥反应,并且神经系统和肝肾毒性较少,临床上常与吗替麦考酚酯、氢化泼尼松联合用药,形成新的器官移植三联免疫抑制方案,使环孢素用量明显减少,避免或减少了环孢素肾中毒的发生,对肾移植后肾功能的恢复和稳定起到了积极作用［2］。肾移植中调整环孢素目标血药浓度的依据分别是：依据患者的不同情况进行个体化调整；依据移植时间的推移而逐渐降低。

环孢素的生物转化形式广泛,其中15种代谢物主要由肝脏代谢转化,所有代谢物均含有活性成分的完整肽结构,有些具有极弱的免疫抑制作用。经胆汁排泄的占90％。所以,肝功能与环孢素的代谢和排泄及代谢产物的体内蓄积密切相关。肝功能异常能使环孢素的代谢和排泄减慢,引起体内蓄积,导致环孢素血药浓度明显升高。并且,环孢素能损害肝脏,引起胆红素和丙氨酸转氨酶升高。肝功能损坏又直接导致环孢素的代谢和排泄减慢,血药浓度升高,产生恶性循环。所以,监测环孢素血药浓度和检查患者肝脏功能必须同时进行,随时调整药物用量并加服护肝药物。经尿排出＜6％,由于肾功能衰竭患者高密度脂蛋白和血细胞比容值都低于正常值,故环孢素的蛋白结合率减少,血浆中药物浓度升高,增加肾损伤。

肾移植受者术后早期环孢素用量较大,而且血药浓度不稳定,剂量的调整频繁且棘手,但早期的急性排斥反应发生率仍然接近20％,环孢素的肾毒性也较常见,除受配型、免疫抑制剂的用法及用量等因素影响外,还与肾移植受者的环孢素的药物代谢动力学个体差异有关［3］。剂量,术后时间,胃肠、肝肾功能,胆汁排泄,食物及合并用药等因素可以影响环孢素的吸收、代谢和排泄,因此,环孢素的个体差异较大,同一时间段内环孢素血药浓度可相差1～5倍。本文中56例中出现不典型急性排斥反应占7.14％,ALT轻度升高占7.14％,出现震颤占25.00％,齿龈增生占5.36％,多毛患者占17.86％。防止环孢素不良反应的方法是定期监测血药浓度,因为严重不良反应多数与用药剂量有关,并调整全血血药浓度,保证在临床起到免疫抑制作用而不至于产生不良反应。据资料显示,若下次服药前环孢素全血谷浓度约为100～200 ng/L,就能够达到上述效应。一旦出现不良反应,应立即采取对症治疗的方案,或者环孢素软胶囊减量或停用。

环孢素软胶囊为强力而有效的免疫抑制剂,有需要的患者在相关医生的指导下正确使用效果更佳。环孢素软胶囊的治疗总则应遵循以下原则：总体原则是处方医师要熟练掌握免疫抑制疗法,并且拥有患者完整的病历资料,能对患者定期体检、测血压以及检查肝肾功能等。移植受者接受治疗的医院应该设备良好,实验室条件完善。用药原则：①环孢素软胶囊严格遵医嘱用药,必须在专科医师指导下用药。②调节环孢素的用药剂量,并且定期化验肝功能和肾功能,监测血药浓度。如有必要加用保肝药物,比如口服肌苷片、护肝片或者益肝灵等。③注意药物相互作用和饮食,禁用保钾利尿药、高钾药品以及有肾毒性的药物,比如氨基糖苷类抗生素、甲氧苄氨嘧啶、两性霉素B等,避免食用含钾丰富的食物,比如口蘑、花茶、香蕉、西瓜等。

［1］储晓曼,曹文,闵佩清,等. 肾移植病人中CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响.中国临床药理学杂志,2003,19(6): 421-425.

［2］高洁,李义鑫 ,孙秀颖. 肾移植术后环孢素A治疗窗浓度的临床研究.中国医院药学杂志,2002(5):156-157.

［3］李香铁 ,李滇勤,刘少鸽,等 .肾移植术后1053例总结. 中华器官移植杂志,2003,24(3):136-138.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.24.105

2015-08-24］

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