基质金属蛋白酶7在妇科肿瘤中的研究进展

宋艳宁 冯玉珍

河北医科大学第三医院妇产科，石家庄050051

基质金属蛋白酶7在妇科肿瘤中的研究进展

宋艳宁 冯玉珍▲

河北医科大学第三医院妇产科，石家庄050051

妇科肿瘤严重困扰女性的健康，因此需要积极寻求有效的筛查手段及治疗方法来降低该病的死亡率。基质金属蛋白酶7对很多细胞外基质大分子具有较高的分解活性，其不仅能加快细胞活性降解，而且有利于肿瘤淋巴管和血管的不断蔓延。基质金属蛋白酶与肿瘤的发生、发展、侵袭及转移关系密切，为妇科肿瘤诊断和治疗提供了一个新的视角。

基质金属蛋白酶7；妇科；肿瘤

卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌作为妇科三大肿瘤，严重威胁女性的健康和生活质量，因此应积极探索妇科肿瘤的发病机制，通过各种有效的筛查手段及治疗方法来降低该病的死亡率。研究表明，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）与肿瘤的发生、发展、侵袭及转移关系密切［1］。MMPs是50多年前发现的一组锌离子依赖性内肽酶，包含分泌蛋白和跨膜蛋白，广泛存在于各种正常组织及肿瘤组织中，其在体内的主要作用是酶解和重构胞外基质，与肿瘤的侵袭和转移密切相关［2］。MMPs是一种可以降解细胞外基质的分泌性或跨膜性蛋白，由26种MMPs组成的超家族，包括明胶酶、基质溶解酶、间质胶质酶及膜性MMPs等。各种MMPs均具有一定的特性，MMPs对肿瘤细胞微环境的调节、促使细胞活性增加、加快血管生成等参与肿瘤的侵袭过程。现对MMP7在妇科肿瘤中的研究进展进行综述。

1 MMP7概述

MMP7又被称作matrilysin基质溶素［3］，MMP7基因定位于人11q21～q22，其cDNA长1094 bp，由267个氨基酸组成，MMP7是MMPs家族中最小成员，其分子质量最小，酶原形式分子质量是28 ku，由4个MMPs特征区域组成，缺乏与血红素结构蛋白同源序列，基质中的蛋白多糖和糖蛋白是其发挥作用的主要底物，由于MMP7的精简结构是很少有能够特异性识别底物的结构部分，使其能够降解几乎所有的细胞外基质［4］。有研究表明，MMP7分解的膜蛋白包括整合素β4、肿瘤坏死因子、E-钙黏蛋白等。MMP7因具有较高的分解活性，其作用于很多细胞外基质大分子，如糖蛋白、Ⅳ型胶原、玻连蛋白、核心蛋白聚糖、弹力蛋白及其所具有的降解整合素β4的活性，这种作用体现在加强细胞活性，促使肿瘤淋巴管和血管的不断蔓延［5］。MMP7主要定位于肿瘤上皮细胞，这与癌细胞侵袭的生物学特征相一致，因此加速了肿瘤细胞向周围侵袭和远处转移。MMP7促进肿瘤细胞生长，其在一定程度上分解胰岛素样生长因子结合蛋白3，进而诱导胰岛素样生长因子1发挥抗细胞凋亡和加速细胞的有丝分裂［6］。更早的研究显示，MMP7间接抑制细胞凋亡，促进肿瘤的生长［7］。MMP7与肿瘤新生血管的形成密切相关。有研究表明，MMP7能酶解体内的连接组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF），而体内的CTGF是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的天然抑制物［8-9］。因此，高表

达MMP7的肿瘤细胞能激活VA-13成纤维细胞分泌VEGF，从而形成新生血管［10］。肿瘤新生血管的形成是肿瘤侵袭进展中的“重要条件”，提示MMP7可能直接参与肿瘤侵袭转移的过程，MMP7在各种癌组织中呈过度表达，其中包括乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌、肺癌、肾癌等［11-12］，其他MMPs在癌组织中表达时位于基质细胞中，而MMP7仅表达于肿瘤细胞中。

2 MMP7与妇科肿瘤

2.1 MMP7与卵巢癌的研究

卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，晚期病变也缺乏有效的治疗方法，导致此病难治、易复发、转移。相关研究［13］对97例卵巢上皮性癌及23例卵巢上皮性良性肿瘤组织分别运用原位杂交及免疫组化方法对MMP7的表达水平进行检测，结果显示，卵巢上皮性癌中MMP7 mRNA表达阳性率分别高于卵巢良性肿瘤组织，说明MMP7与卵巢上皮性肿瘤的发生、发展密切相关，可以作为检测卵巢上皮性癌的一个指标。MMP7可以有效降解细胞基底膜成分，又可以分解血管壁和淋巴管壁的主要成分——弹性蛋白，文献提示，肿瘤细胞中MMP7的高表达更容易突破血管壁和淋巴管壁，加快肿瘤细胞的转移。MMP7不仅直接降解细胞外基质和基底膜，还可以与其他MMPs协同作用。潘留兰等［14］报道了MMP7可以通过激活MMP9酶原与其他MMPs共同作用，更为广泛地参与肿瘤的恶性行为。有研究采用RT-PCR、Western blot、免疫组化及体外侵袭实验发现，MMP7在上皮性卵巢癌中过量表达，并且认为MMP7通过诱导明胶酶的活化促进卵巢癌细胞在体内的侵袭和转移［15］。另有研究表明，MMP7与VEGF共同作用于肿瘤细胞的血管内皮细胞中，VEGF改变了内皮细胞的活化形式，导致MMP7释放增强，加快基底膜的降解和内皮细胞的转移［16］。张燕等［17］采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）方法，检测130例上皮性卵巢癌患者和159例对照组妇女的MMP7基因启动子区-181A/G单核苷酸多态性位点的基因型和等位基因频率分布，结果表明，MMP7启动子区-181A/G多态与上皮性卵巢癌的遗传易感性相关，携带G等位基因可能增加卵巢癌的发病风险。更有研究［18］通过ELISA检测发现，MMP7可以作为一个重要的血清学标志物，为判断卵巢上皮性癌的恶性程度提供理论依据。

2.2 MMP7与子宫内膜癌的研究

子宫内膜癌作为常见三大妇科肿瘤之一，约占所有女性全身恶性肿瘤的7％，占女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％［19］，其发病机制、病因尚不明确。有研究报道，MMP7在子宫内膜样腺癌中高表达，且MMP7被认为是引起子宫内膜癌细胞侵袭以及转移的重要因子［20］，肿瘤源性的细胞外MMPs诱导因子可能参与肿瘤新生血管生成［21］，并且其对于内皮细胞MMPs的调节在此过程中发挥着重要作用。在子宫内膜癌组织中，肿瘤源性的细胞外MMPs诱导因子和MMP7蛋白表达强度呈明显正相关，两者的表达强度均随癌组织分化程度的降低而升高，并且发现肿瘤源性的细胞外MMPs诱导因子和MMP7蛋白高表达的子宫内膜癌组织具有较高的侵袭、转移能力。正常子宫内膜中，MMPs几乎仅表达于间质细胞，只有MMP7表达在上皮细胞。在子宫内膜癌中发现MMP7的多态性与子宫内膜癌的形成有关，MMP7-181G/G和A/G型发生肿瘤的风险明显大于其他型。戴琪等［22］选取子宫内膜癌患者64例，同期的子宫内膜增生组织20例、正常子宫内膜20例，采用免疫组化法检测MMP2、MMP7，发现子宫内膜癌中MMP7高表达。增生组MMP7的表达明显高于正常组，提示MMP7为子宫内膜恶性病变的早期表现。

2.3 MMP7与宫颈癌的研究

宫颈癌作为严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几十年由于子宫颈细胞学筛查的普遍应用，使子宫颈癌和癌前病变早期发现和治疗率得以提高，发病率和死亡率明显下降，目前发现，其与HPV、多个性伴侣、免疫抑制、性传播疾病等因素相关，但是多于宫颈癌的病因研究、发病机制不应止步，本次研究探讨MMP7与宫颈癌的关系。相关研究［23］采用病例对照研究方法，选取95例经组织病理学确诊为宫颈癌患者作为病例组和120例健康查体者作为对照组，提取两组的外周血DNA，采用限制性片段长度多态性法（RFLP）-聚合酶链反应（PCR）分析可见早期宫颈癌组中MMP7-181G/G基因型频率明显高于健康对照组，差异有统计学意义，说明MMP7-181A/G基因多态性中GG基因型是早期宫颈癌发病的危险因素。MMP7同时可以作为宫颈癌早期筛查的一个重要标志。

比丽克孜·艾克木等［24］采用RT-PCR方法检测50例宫颈癌标本中MMP7 mRNA表达水平，发现MMP7 mRNA表达上调在宫颈癌的发生、发展过程中发挥作用，其可能是宫颈癌发生侵袭、转移的主导因素。

3 基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）

TIMP是一个分泌性蛋白家族，目前在哺乳动物中已发现有4种TIMP，由氨基端和羧基端两个结构域组成，羧基端结构域的一个重要功能是与明胶酶形成复合物，可使此酶不易被MMPs所激活，TIMP的首要功能是对抗MMPs的活性，从而在一定程度上抑制MMPs对细胞外基质的降解，间接调节细胞的增殖、凋亡、分化及血管的生成［25］。总体上讲，TIMP阻断MMPs

的活化而抑制肿瘤的发生、发展，但TIMP也具有促进肿瘤生成的作用［26］，因此，TIMP对MMPs起调控作用。目前已证明，存在MMPs的组织部位，一定存在TIMP。由于癌组织中MMPs的表达往往高于TIMP的表达，故TIMP不足以抑制MMPs的活性，如果通过转染导入相关基因来增加TIMP的表达，可以明显抑制肿瘤细胞的侵袭和转移［27］。

4 展望

MMP7与卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌的发生及发展密切相关，同时认为TIMP在肿瘤的侵润、转移中也发挥着不可忽视的作用，MMP7和TIMP可能成为妇科肿瘤的生物标志物，对临床早期发现和诊断妇科肿瘤及肿瘤的预后提供重要的参考依据。积极探讨MMP7和TIMP的作用机制对抑制妇科肿瘤的发生、发展、侵袭及转移有重要的临床意义。

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Study on MMP7 in gynecological tumor

SONG Yan-ning FENG Yu-zhen▲
Department of Gynaecology and Obstetrics，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang050051，China

Gynecological oncology seriously trouble women′s health.It is important to actively seek effective means of screening and treatment methods to reduce the mortality rate of such disease.MMP7 has high decomposition activity，which not only can enhance cell activity，but also conducive to tumor lymphatic and blood vessels continue to breed. MMPs are closely related with tumor.This study on the diagnosis and treatment of gynecological tumor provides a new perspective.

MMP7；Gynaecology department；Oncology

R737.3

A

1674-4721（2015）05（a）-0032-03

2015-01-22 本文编辑：李亚聪）

宋艳宁（1988-），女，河北医科大学第三医院2012级在读硕士研究生，主要研究方向：妇科肿瘤

▲通讯作者：冯玉珍（1962-），女，博士，教授，硕士研究生导师，主要研究方向：妇科肿瘤