结核性脑膜炎诊疗概况

张淑娟

兰州大学第二医院神经内科，兰州730030

结核性脑膜炎诊疗概况

张淑娟

兰州大学第二医院神经内科，兰州730030

结核性脑膜炎常见于中枢神经系统感染性疾病，是肺外结核中病情最重、危害最大、破坏力最强的结核病。早期确诊、及时合理的治疗是改善预后和降低致死率及致残率的关键。本文就近年来关于结核性脑膜炎的早期诊断与治疗进展进行综述。

结核性脑膜炎；诊断；脑脊液；治疗；预后

结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌经各种途径进入脑内而引起的脑膜非化脓性炎症，是中枢神经系统结核病中最常见的类型，占70％左右的比例［1］。随着抗结核药物的研制及其在临床的成功应用，结核性脑膜炎的治疗效果有了很大改观。但随着结核病疫情在全世界范围内的加剧和回暖，结核性脑膜炎的发病率也有所升高。由于在结核性脑膜炎中，结核分枝杆菌直接侵犯中枢神经系统，容易侵犯脑内血管和神经，发病凶险，治疗周期长，患者死亡率高，致残率也居高不下。能否早期诊断并及时合理规范的治疗对改善患者预后至关重要。随着医疗卫生事业、医疗水平的发展和提高，诊疗技术的不断改进，结核性脑膜炎的诊断与治疗局面均有了很大改观。但由于多种因素的交叉作用和综合影响，结核性脑膜炎临床表现复杂多变，相关辅助检查结果典型者越来越少，且缺乏诊断结核性脑膜炎的统一标准，在治疗方面又缺乏统一的指南及共识，如何早期准确诊断结核性脑膜炎成为一大挑战。随着结核分枝杆菌中对现有抗结核药物耐药的菌株播散与流行、卡介苗保护性方面的疏漏及人类免疫缺陷病毒感染等日益凸显的问题和矛盾，也给临床治疗工作带来了难度。在临床工作中如何有效提高结核性脑膜炎的早期诊断水平？怎样给予及时合理的治疗？这些都成为困扰大家的难题，也是大家共同探讨的焦点。本文将对结核性脑膜炎近年来的诊疗现状进行综述。多篇文献报道以中青年发病最多见。

1 诊断

1.1 临床表现

1.1.1 一般表现可早期出现低热，也可表现为高热。伴或不伴有乏力、倦怠、食欲不振、日渐消瘦等症状。

1.1.2 颅高压症状和脑膜刺激症状患者出现头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内高压症状，部分患者仅主诉头痛而无其他不适。体征以颈项强直、克尼格征阳性、布鲁津斯基征阳性等脑膜刺激症状多见。

1.1.3 脑神经损害脑神经损害多由颅底炎性渗出物的刺激、粘连及压迫导致，以外展神经损害为多见，其次为动眼神经和面神经。临床表现多为视力下降、视野缺损、复视、面瘫等症状。

1.1.4 脑实质损害如精神萎靡、淡漠、谵妄、妄想、兴奋等精神症状或嗜睡、昏睡等意识障碍，部分患者甚至出现癫痫发作，亦可表现为偏瘫、偏身感觉障碍等脑卒中样发病或局灶性神经功能缺损症状，也可表现为与脑卒中症状类似的肢体运动功能受损或皮肤感觉功能减退症状，对于老年患者，则以结核性动脉炎所致脑梗死为首发症状就诊。

1.2 实验室检查

1.2.1 脑脊液检查脑脊液检查包括动力测压、常规检查和生化检查，可发现较多异常，对结核性脑膜炎的诊断具有重要价值。Thwaites等［2］在结核性脑膜炎的

临床诊断标准中再次重申了脑脊液检查对结核性脑膜炎诊断的重要性。典型结核性脑膜炎患者的脑脊液外观为无色透明，也可为浑浊或静置后出现薄膜。①腰椎穿刺动力测压：通常压力高（可达200～400 mm H2O），但有约1/3患者脑脊液压力并不高，甚至可出现降低，考虑可能与蛛网膜发生粘连或脑脊液循环通路出现不同程度的梗阻有关。②脑脊液细胞分析：脑脊液细胞分析对中枢神经系统感染性疾病的诊断有益，有利于对病情变化的判断；典型结核性脑膜炎患者脑脊液中白细胞升高（细胞数多在50～500/μl），而脑脊液细胞分析则发现随着疾病进展脑脊液中细胞出现由以中性粒细胞增高为主到以淋巴细胞增高为主的演变过程，Wang等［3］的研究也证实了这一点。③脑脊液生化检查：典型病例出现蛋白升高（多在1～3 g/L），葡萄糖降低，氯化物也降低。由于脑脊液中葡萄糖的含量与机体血糖水平有关，而机体血糖又因多种生理或病例情况而出现波动，故Thwaites等［4］认为，应同时测定脑脊液糖含量及当时患者血糖，如脑脊液与血浆葡萄糖比值＜0.5，也认为患者血糖降低。但在疾病早期脑脊液改变轻微，上述特征不明显或尚未出现，很难与其他中枢神经系统感染性疾病相鉴别，相应提高了早期诊断的难度。

1.2.2 脑脊液其他检查酶活性测定：人体内，由于血-脑脊液屏障的保护作用，正常脑脊液中酶的含量微乎其微。一旦血-脑脊液屏障完整性因为各种原因被破坏，血液中各种酶的含量会反常增高，基于这个理论，通过对脑脊液中相关酶活性的测定，从而协助对中枢神经系统感染疾病的性质作出判断。由于该实验方法操作相对简单，对硬件要求基层医院即可达到，容易开展和实施，且其灵敏度较好，可协助结核性脑膜炎的早期诊断，值得推广。

①腺苷脱氨酶（ADA）：由T淋巴细胞生成的酶ADA与细胞免疫有千丝万缕的联系，而结核分枝杆菌的感染又与T淋巴细胞介导的细胞免疫密不可分，因此，对脑脊液中ADA含量的测定对结核性脑膜炎的诊断有指导意义。正常脑脊液中ADA仅为6～8 U/L，且其含量与T淋巴细胞的数量成正相关。Baro等［5］的报道显示，ADA含量在结核性脑膜炎患者中升高至3.6～31.2 U/L，阳性率高，特异度好。脑脊液中ADA的阳性率达到80％～90％，即高度提示结核性脑膜炎，故ADA有利于三种脑膜炎之间的鉴别。

②乳酸脱氢酶（LDH）：乳酸脱氢酶参与糖酵解过程，在人体所有组织器官中均有分布，故特异度低。检测LDH同工酶对结核性脑膜炎诊断更具意义。不同病因的脑膜炎脑脊液中LDH同工酶活性有差别［6］。认为在结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎患者脑脊液中活性升高的LDH同工酶分别为LDH4、LDH3、LDH2和LDH1。

③天冬氨酸氨基转移酶（AST）：文献报道，AST活性在结核性、化脓性及病毒性脑膜炎中有不同程度升高，可协助三者的相互鉴别［7］。其次，对脑脊液LDH和ADA活性的协同测定则对结核性脑膜炎的诊断具有重要意义。

1.2.3 病原学检查目前公认确认结核杆菌的方法为CSF中直接检出或培养分离出结核分枝杆菌。采用的方法一般有直接检出法和结核分枝杆菌培养法。

①直接检出法：直接检出法因能快速诊断结核性脑膜炎从而受到大家的青睐。因结核分枝杆菌寄生于细胞内，直接检出法限于脑脊液中结核分枝杆菌载量低而不容易检测到，阳性率低，文献报道目前国内CSF抗酸染色结核杆菌阳性率大约为10％［8］。由于此法经济廉价，依然被大部分医院使用，尤其是基层医院。

②结核分枝杆菌培养法：此法的主要优势是比较直观，能根据药物灵敏度有针对性地选择敏感的药物。但传统培养方法阳性率低，且培养周期过长，需要2～8周时间，在早期诊断方面的应用受到限制。选择脑脊液离心后沉渣做培养，并连续多次检测可提高培养阳性率。国外有文献报道，采用析出法可将培养阳性率大大提高到89％［9］。

③聚合酶链反应（PCR）：PCR是对结核分枝杆菌起作用的DNA片段选择性的进行扩增，然后有针对性的检测。严格的选择性及针对性使此项检测结果灵敏度高，特异度好，能在短时间内获得结果。但是传统PCR检测法由于某些限制因素只能定性检测而不能精确定量检测，且其扩增产物污染比较严重。实时荧光定量PCR（RT-PCR）及荧光定量PCR的研发问世以及两者的创造性结合应用，结束了传统PCR只能进行定性检测的历史，创造性地开启了应用PCR检测法进行定量检测的时代，不但提高了灵敏度和特异度，使检测过程更加高效迅速，还大大降低了污染的可能性。李锐成等［10］分别用涂片法及RT-PCR对临床确诊的结核性脑膜炎、可疑结核性脑膜炎和非结核性脑膜炎3类患者的脑脊液进行检测并探讨其临床应用价值，结果表明，RT-PCR检测阳性率显著高于涂片法。由此可见，RT-PCR通过检测脑脊液中TB-DNA水平以协助结核性脑膜炎的诊断是有意义。张晓琴等［11］研究表明，PCR与ELISA的平行试验具有互补作用，可显著提高诊断率。

④结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）：TSPOT.TB是新近出现的一种结核监测方法，被认为是

结核性脑膜炎的辅助诊断项目。有别于其他检测的是，此项检测不会受机体免疫力的影响和干扰，这即是T-SPOT.TB较结核菌素试验众多优势中最值得提出的。且T-SPOT.TB与被检测者是否接种过卡介苗的关系也不大。目前并已经逐渐应用于临床，不但可用于结核性脑膜炎的辅助诊断，而且对于其他神经系统外结核感染同样适用。崔帷等［12］采用T-SPOT.TB和结核菌素试验的对比显示前者阳性率可高达89.2％。对假阴性结果的分析则表明T-SPOT.TB试验对于机体免疫力较差的结核性脑膜炎患者的检测更具优越性。综合多篇文献报道结果显示，T-SPOT.TB试验只可作为诊断结核性脑膜炎的辅助手段，还应与其他检查或检测手段联合起来综合分析以作出正确诊断。

1.3 影像学检查

1.3.1 胸部放射、CT或MRI部分结核性脑膜炎患者有并发神经系统外结核的可能，尤其以肺结核多见，故对于临床疑诊的结核性脑膜炎患者，应常规进行胸部放射筛查以探查是否存在脑外结核病灶。因X线对于较小的继发性结核病灶及粟粒样肺结核显示不占优势，容易造成漏诊，所以必要时需要发挥胸部CT检查的优势进一步明确。B超检查及MRI检查协同使用可大大提高发现中枢神经系统以外其他部位结核病灶的机会。

1.3.2 头颅CT头颅CT检查是诊断结核性脑膜炎的重要影像学手段。由于结核性脑膜炎的病理改变多样性，其头颅CT表现也各不相同。CT改变有渗出性病灶，可表现为大动脉炎，还有以结核病灶为主要征象。多种征象同时存在高度提示结核性脑膜炎的诊断［13］。在头颅CT影像上，结核性脑膜炎分期不同，其影像学改变亦不同。其中早期、中期、慢性迁延期及晚期分别以脑池渗出、结核瘤、脑积水和多样病损为多见。部分患者疾病早期时其头颅CT影像可为阴性，随着患者病程延长，其CT影像异常逐渐显现。不同CT影像对患者预后有提示作用，CT影像正常者预后好。

1.3.3 头颅MRI头颅MRI检查也可以为结核性脑膜炎的诊断提供重要依据。MRI检查对颅内结核病灶的显示率优于CT，更容易发现轻微、处于隐蔽部位的病灶，且对病变的形态、面积、水肿程度和范围有相对真实准确的反映。随着MRI检查的应用，结核性脑膜炎的诊断率有了大幅提高［14］。对软组织有较高分辨能力，这些都是CT检查不能替代的。但CT显示钙化灶的能力优于MRI［15］。综合结核性脑膜炎的MRI影像学表现，可发现诸如脑池粘连后形成狭窄，严重者甚至完全闭塞，还可发现部分或者广泛的脑膜增厚以及强化征象，还可发现脑底部或脑实质内粟粒样结节的特殊信号［16］。部分患者可并发脑积水或者脑室系统及脑脊液循环通路的异常征象。其中，头颅MRI增强扫描对软脑膜炎性病变的检出很敏感，头颅MRI fiair序列对病变的范围、部位及程度更直观［17］。

2 治疗

2.1 一般治疗

支持治疗包括卧床休息，给予高维生素、高蛋白质、易消化饮食，保持空气清新，定期消毒，定时通风，重视口腔护理，以防继发二重感染，对于行动不便患者注意按时更换体位和拍背，防止压疮及坠积性肺炎的发生。

2.2 抗结核治疗

主张疾病早期即应用抗结核药物，使用原则为以杀菌药为主，辅以抑菌药物。考虑到血-脑脊液屏障的存在，所选药物对血-脑脊液屏障的渗透作用也必须考虑。选择透过血-脑脊液屏障能力强的药物，以期达到脑脊液中较高的血药浓度［18］。早期严格规范抗结核治疗。目前公认的核心抗结核药物为异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）。对于第四种药物的选择，颇受临床医生青睐的是乙胺丁醇（EMB），其次链霉素（SM）以及氟喹诺酮类药物也有选择和使用。在这些药物中，INH和RFP属于杀菌药物，而PZA和EMB则属于抑菌药物。目前关于结核性脑膜炎的抗结核化疗尚无统一标准，但近年来，随着结核杆菌的广泛耐药，四联疗法越来越受重视。对于抗结核治疗的疗程，一般为12～18个月。其中强化期3个月HREZ，巩固期＞9个月的HRE。由于抗结核药物的不良反应及副作用较多，所以用药需慎重，同时在用药期间要做到密切观察，定期监测肝功能等指标，对于疑似出现抗结核药物的不良反应仔细甄别判断，及时予以对症处理，必要时可暂时停药。

2.3 糖皮质激素治疗

糖皮质激素强大的抗炎功效，能有效抵御活跃的炎性反应，抑制炎性渗出物的大量分泌，缓解炎性渗出物对颅内血管及颅神经的损害，显著减少脑梗死、颅神经受累等并发症的出现，因而被应用于辅助治疗结核性脑膜炎，进而越来越受到大家的重视。文献报道，糖皮质激素能明显降低脑脊液中蛋白质的含量［19］，还能明显减少抗结核药物的不良反应，改善患者预后，提高患者生活质量［20］。秦灵芝等［21］对80例结核性脑膜炎患者的对照研究显示认为，临床上应用糖皮质激素治疗结核性脑膜炎的疗效确切，未发现不良反应增加，安全性高，值得临床推广。对于糖皮质激素用于人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的结核性脑膜炎患者治疗仅为小样本量研究，还需更多样本量、更多研究

以进一步考证。Kaojarern等［22］的研究发现，激素使用与否对抗结核药物的渗透入脑脊液的浓度没有差异。Kent等［23］的研究支持Kaojarern的理论。关于糖皮质激素使用的时机，多篇文献认为，结核性脑膜炎一经确诊，应用抗结核药物的同时尽早使用糖皮质激素。但糖皮质激素用于结核性脑膜炎的辅助治疗，该选择什么种类的糖皮质激素，具体给药方案该如何制订，何种给药途径更有效、更安全，激素使用本身的副作用及不良反应如何对抗，对于特殊的结核性脑膜炎患者例如HIV检测阳性的患者能不能使用糖皮质激素，该如何权衡利弊。这些是在激素应用于结核性脑膜炎治疗中需要解决的关键问题，仍需要多中心、大样本量的规范实验进一步研究和探索。

2.4 脑脊液置换配合鞘内给药

脑脊液置换术可加速脑脊液中相关物质的代谢，通过排出原有发生生化改变的脑脊液，置换以无菌生理盐水，可显著降低脑脊液中异常增高的化学成分，从而起预防蛋白质大量沉积造成脑膜粘连、脑膜部分或弥漫性增厚以及脑脊液循环通路不畅的作用。脑脊液置换的同时，配合使用地塞米松鞘内注射，因给药途径的差异，可使药物直接作用于病变部位，显著抑制炎性渗出物的分泌，降低蛛网膜下腔粘连的可能，加快脑脊液的循环与回吸收，维持脑脊液正常水平，对脑积水起到一定缓解的作用，同时能快速降低颅内压，减轻患者头痛等不适。文献报道认为，鞘内注射药物，因药物直达患处，更有利于控制结核性脑膜炎的炎症，降低颅内压的同时还能减少激素的全身副作用［24］。多篇文献对此法的应用进行了进一步的研究和探索，显示脑脊液置换配合鞘内给药是一种简单、容易操作、行之有效且相对安全的结核性脑膜炎治疗方法。需要指出的是，由于此法有引起颅内血管痉挛、甚至脑疝形成的风险，故需要严格掌握适应证，强调规范操作的重要性，重视在术中对各项生命体征的监测。另外，朱雅娟［25］报道采用持续腰大池引流加鞘内注药方法治疗结核性脑膜炎。此法避免了反复多次腰椎穿刺给患者带来的痛苦，患者在心理上更容易接受，对治疗的依从性相对高；对缓解患者的高颅压症状有帮助；方便临床医生鞘内注药及脑脊液检查，可便利地做到通过脑脊液的多次送检以实现对脑脊液的动态观察。但对此类患者的护理工作、适合采取的体位以及其他相关注意事项需要医护工作者的更多配合和支持。值得重申和反复强调的是需要严格无菌操作，把握适应证。

2.5 并发症的治疗

2.5.1 脑积水脑积水是结核性脑膜炎患者并发症中多见的形式，不分发病早晚，不能采取及时的干预措施和有效的治疗手段，会造成严重后果，甚至危及生命。对于脑积水的治疗，内科治疗可合理使用脱水剂增加脑脊液排出以达到降低颅内压的目的。文献报道配合应用醋氮酰胺或已酰唑胺口服，以减少脑脊液的分泌。也有报道通过采用反复行腰椎穿刺放脑脊液的方法［26］。临床工作中可以根据患者病情严重情况，对以上方法的选择性及合理的联合应用，以达到治疗目的。但需要注意的是，脱水剂的使用要合理，同时在使用过程中定期监测肾功、电解质等指标，以期尽早发现，及时纠正电解质紊乱等可能出现的不良反应。对于内科保守治疗效果差或无效的脑积水，在掌握好时机的前提下，应考虑采用外科手术治疗，以改善脑积水状况。方法应用得当，可在紧要关头挽救患者生命。目前常用方法有侧脑室穿刺持续引流、脑室-腹腔分流术、脑室-心房分流术、脑室镜的应用以及开颅减压术等，但对于以上几种方法的具体应用，应根据患者自身具体情况及患者家庭经济承受能力，个体化选择，个体化治疗。

2.5.2 脑脊髓蛛网膜炎研究认为当结核性脑膜炎患者脑脊液蛋白含量≥3.0 g/L时容易并发蛛网膜粘连，且指出可以应用脑脊液冲洗置换术加以预防［26］。脑脊液置换方法可快速降低结核性脑膜炎患者脑脊液中的蛋白含量，以缓解患者症状。但需严格掌握适应证，积极做好各项防护工作，在严格无菌条件下进行。还可通过椎管内注入抗结核药物及激素的方法，在起治疗疾病作用的同时，应用具有强大抗炎作用的激素也可预防蛛网膜粘连的发生。另有报道认为，对结核性脑膜炎并发的脑脊髓蛛网膜炎采用鞘内注射方法注入透明质酸，疗效确切，令人满意［27］。在临床工作中，怀疑患者可能出现椎管梗阻者可根据患者具体情况采取以上方法。

3 讨论

近年来得益于临床工作者及基础研究人员不懈的探索和研究，对于结核性脑膜炎的诊断和治疗已经取得可喜的成效。仍然存在以下问题：①由于耐药结核杆菌广泛传播、免疫抑制剂的不规范使用以及全球艾滋病的流行，使结核性脑膜炎的发病率有所提高；如何广泛宣传，深化大众对结核病认识，了解结核病的巨大危害，预防很重要，任重道远。②在临床实践中，由于早期结核性脑膜炎患者症状错综复杂，脑脊液检测参考价值有限，而实验室缺乏灵敏度高、阳性率高且经济廉价的检查手段，使结核性脑膜炎的早期诊断遇到重重阻碍，病情被延误，错失最佳治疗机会，甚至出现严重并发症，对预后影响较大；如何做到早

期诊断，仍是需要解决的重要问题，其中比较重要的是对于首次腰穿结果不支持的患者，需重复多次腰穿证实。③对于已经确诊的结核性脑膜炎患者，根据患者个体化情况，联合使用杀菌药物及抑菌药物，选择对学-脑脊液屏障渗透力强的药物，按照早期、全程、联合、适量、规律的原则进行抗结核治疗；由于治疗持续时间长，患者本人及家庭经济负担沉重，加之药物的副作用明显，不良反应多，导致患者依从性较差，盲目地认为疾病已经好转或改善，擅自停药，轻易换药，导致病况复发，病情加重；如何做到及时、合理、个体化的治疗，是改善预后、降低致残率和致死率的关键，同时当前积极研究能应用于临床一线、有效、相对经济、治疗疗程相对短的抗结核药物就成为摆在大家面前的问题。④在治疗过程中严密监测药物副反应，及时予以有效处理，在内科保守治疗无效的情况下，必要时可使用外科方法干预，可挽救生命，改善预后。

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Overview of diagnosis and treatment in tubercular meningitis

ZHANG Shu-juan
Department of Neurology，the Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou730030，China

Tuberculous meningitis is a common infectious disease in central nervous system characterized by being most critical in extra pulmonary tuberculosis，most harmful and most destructive.Early definite diagnosis and timely and reasonable treatment are key to improving prognosis and reducing mortality and morbidity.The paper reviewed early diagnosis and treatment progress of tuberculous meningitis in recent years.

Tuberculous meningitis；Diagnosis；Cerebrospinal fluid；Treatment；Prognosis

R529.3

A

1674-4721（2015）05（a）-0022-05

2015-03-04 本文编辑：李亚聪）

张淑娟，兰州大学2012级在读硕士研究生，主要研究方向：神经感染与免疫