抑郁患者治疗前后疗效评价方法的研究进展
2015-01-23武志芳
冯 玙 武志芳
山西医科大学第一医院核医学科,太原030001
抑郁患者治疗前后疗效评价方法的研究进展
冯 玙 武志芳▲
山西医科大学第一医院核医学科,太原030001
抑郁症有高患病率、高自残率、高复发率、高死亡率的特点,是一类严重危害人类身心健康的疾病。在抗抑郁治疗后,临床上常用汉密尔顿抑郁量表来评价治疗是否有效。随着新技术的发展、研究的深入、新型检测手段的出现,使找到一个更加客观、更加特异地评价抑郁疗效的检查方式成为可能。目前对于抑郁症治疗前后疗效的评价,研究者们研究了治疗前后量表、细胞因子、脑电信号、脑磁图、功能磁共振、弥散张量成像、脑局部血流量、葡萄糖代谢、神经受体等多方面的改变,得到不同的评价结果。本研究就目前抑郁患者治疗前后疗效的不同评价方法进行综述。
抑郁;疗效评价;量表;功能磁共振;葡萄糖代谢;受体显像
抑郁症属于情感性精神障碍,又称抑郁障碍或抑郁发作,是一类严重危害人类身心健康的疾病。我国抑郁症的患病率为1.3%~1.5%,且发病率逐年上升,但其发病机制尚不清楚。随着神经影像学的发展,通过磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层扫描术(PET)、单光子发射断层扫描术(SPECT)等手段,已经发现抑郁症患者存在特定脑区的结构和功能异常。
国内外学者积极地通过各种手段研究抑郁症患者与正常健康人脑区不同的结构与功能变化,从而探索抑郁的发生、发展机制,取得很大成就。抑郁症治疗疗效的评价目前仍相对比较主观[1],能否找到一种简单明确的客观评价指标来判断抑郁患者治疗前后是否有明显的改善,这对于临床工作非常重要。
笔者查阅了相关文献,将目前关于抑郁患者治疗前后疗效评价的方法综述如下。
1 抑郁患者治疗前后量表分数的改变
目前临床常用的抗抑郁疗效评价的方法为量表法,在治疗前后看其评分变化。最为常用的是汉密尔顿抑郁(HAMD)量表[2],根据其评分减分率为疗效评价指标。HAMD量表评分减分率=[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]×100%,起效是指减分率≥20%,有效是指减分率≥50%,临床治愈是指抑郁症状完全消失(HAMD评分<8分)[3]。另外常用的量表还有抑郁自评量表(SDS)、临床疗效总评量表(CGI)等。
2 抑郁患者治疗前后细胞因子的改变
有研究发现,某些细胞因子可导致学习和记忆的损害[4]。王长虹等[5]利用Stroop测试(一种阅读流畅性作业)、词语流畅性(VFt)和威斯康星卡片分类(WCST)测验测评认知功能,用放射免疫法测定血浆皮质醇、细胞因子的浓度,来了解抗抑郁治疗前后患者的认知功能及血浆皮质醇、细胞因子水平的改变。研究结果显示,抑郁症患者血浆皮质醇浓度的升高与认知功能损害相关,抗抑郁药能改善其受损的认知功能。
Morgan等[6]在难治性抑郁症患者中及Morrison等[7]在中年抑郁症患者中对神经甾体硫化脱氢表雄酮(dehydroepiandrostemne sulfate,DHEAS)进行研究,结
果发现,在治疗前抑郁症患者体内皮质醇水平明显高于正常对照组,DHEAS水平明显低于正常对照组,治疗后DHEAS、皮质醇/DHEAS及血清皮质醇等指标较治疗前均有明显改善。国内学者张红星等[8]也进行了相似研究,得出了相似结果。
3 抑郁患者治疗前后脑电信号的改变
有学者利用脑电信号观察随着抗抑郁治疗,脑电在节律、波幅、功率等方面的改变情况[9-10]。但这些研究以脑电图为主,且其结果受头皮、颅骨及脑外组织的影响,受影响因素多,空间定位准确性不佳,结果可重复性差[11]。
许维春等[11]利用脑电超慢涨落图技术(ET)研究抑郁症患者治疗前后脑内多种神经递质的变化和这些变化与脑功能状态的关系。ET技术的特点是:在一次检测中可以获得GABA、Glu、5-HT、Ach、DA、NE等多种神经递质在不同脑病中的分布情况以及脑缺血缺氧、疲劳状态、兴奋或抑郁状态等,由此反映脑功能状态。许维春等[11]发现与治疗前比较,治疗后患者脑内GABA、Glu均降低,5-HT、Ach、NE、DA均有明显升高,而脑缺血缺氧、疲劳状态、兴奋和抑制等脑功能状态治疗后也有明显好转。
4 抑郁患者治疗前后脑磁图(MEG)的改变
MEG可以无创性地实时检测脑电磁活动。汤浩等[12]对于12例抑郁患者进行了治疗前后的MEG评价,研究显示,抑郁组治疗后左枕叶、左颞叶θ频段能量显著弱于治疗前,左颞叶α频段能量显著弱于治疗前。与治疗前相比,抑郁症患者治疗后额颞区δ及θ频段与对照的能量差异仍有统计学意义,而头后部α及β频段的能量差异消失。治疗后能量异常的频段和脑区范围缩小,这提示有效的抗抑郁治疗可纠正患者α及快波(β)的异常活动,但慢波(δ、θ)异常仍然存在,尚不能恢复到正常水平。Α、β波在头后部的活动水平可能值得作为抗抑郁疗效观测的客观指标。
5 抑郁患者治疗前后fMRI图像的改变
fMRI是基于神经元活动对区域脑血流和氧耗量影响程度不一致所导致的区域磁场变化来成像,所谓BOLD效应。
许多研究表明,fMRI可以有效地评价抗抑郁治疗的效果。卢青等[13]用fMRI技术,研究静息状态下反复发作重性抑郁患者经抗抑郁药物治疗前后脑局部一致性变化的特点。发现与治疗前相比较,治疗后的抑郁症患者左额上回、双侧额中回、右额下回、右前扣带回背侧、左海马旁回局部一致性减低。Kilts[14]用帕罗西汀来治疗严重抑郁患者(MDD),有疗效患者的内侧、腹外侧、背外侧额前叶皮质(左侧大于右侧)和颞叶、扣带回背前部可观察到其皮质代谢增高,而左侧脑叶的前部和后部、右侧海马和海马旁区代谢减弱。Davidson等[15]研究表明,MDD经文拉法辛治疗,治疗前杏仁核、额叶前侧皮质、视区皮质等脑区对消极情绪的反应增加,治疗后症状改善,治疗前左侧扣带回前部、左侧岛叶皮质功能减低,治疗后功能改善,其中左侧扣带回前部对治疗反应最敏感。Fu等[16]研究显示,MDD在氟西汀8周治疗后纹状体腹侧额颞皮质、左侧杏仁核的反应减低,而额前部皮质则稍增加,且症状有所好转,提示fMRI可以作为抗抑郁治疗反应的一项指标。
6 抑郁患者治疗前后弥散张量成像(DTI)图像的改变
DTI是在体进行水分子弥散运动测量与成像的唯一方法,DTI可以通过观察水分子的运动,描绘脑内神经纤维的走向并观察其方向和完整性,并可以通过FA值进行定量分析[17]。
有学者认为,有效抗抑郁治疗后确实存在神经纤维的改变,有的则持不同意见[18-20]。姚志剑等[21]利用DTI探讨中青年MDD患者海马神经纤维在治疗前后的改变状况,分析显示治疗后患者组较疗前右额下回、左边缘叶扣带回及右枕叶下回的区域FA值有明显增高。研究还发现,有效抗抑郁治疗后缓解良好的患者,尽管在右额下回、左边缘叶扣带回及右枕叶下回的纤维完整性较治疗前明显缓解,但是较相匹配的健康对照仍存在边缘叶扣带回及额下回的神经纤维损害。这与国外以老年抑郁为受试者的研究,证明了扣带回和额叶神经纤维完整性与症状改善的程度成负相关这一结果基本相同[22-23]。
孙军等[24]应用DTI研究首发抑郁症患者药物治疗前后脑白质异常的变化特点。与正常对照组相比,首发抑郁症患者的内囊膝部、右侧胼胝体膝部、右侧下纵束所属区域FA值明显减低。治疗后症状有所缓解,FA值也得到明显恢复。这说明如果治疗有效,患者脑白质的病理改变可逆,同时说明DTI能有效观察抑郁症患者的脑白质微观病理改变。
7 抑郁患者治疗前后脑局部血流量(rCBF)的改变
SPECT在抑郁症的脑血流灌注显像中应用最广也最成熟,其最为常用的显像剂为99mTc-ECD。国内外学者对于不同抑郁治疗方式前后的rCBF的改变,进行了大量研究,获得了较一致的结果,即治疗前部分脑区灌注减低,而治疗后部分脑区有明显改善。
潘桂花等[25]研究了37例抑郁症患者治疗前后脑血流灌注显像改变,发现抑郁症患者存在额叶、颞叶、顶叶及枕叶多区域的脑血流低灌注,其中以左侧较为明显,治疗后明显改善。倪爱华等[26]观察了认知行为治疗和西酞普兰治疗对抑郁症患者局部脑血流变化,发现抑郁症患者前额区、扣带回、后额、颞叶、基底节
普遍存在脑血流灌注异常。经认知行为和西酞普兰药物治疗后,发现两种治疗方法均可增加右侧基底神经节的血流量,此外认知行为治疗组边缘系统局部血流量增加明显,西酞普兰组颞叶后部rCBF增加明显。
Kocmur等[27]观察接受正规抗抑郁治疗前、治疗后3周、治疗后6个月抑郁症患者脑血流量的变化,以小脑血流量作为参照,发现治疗前整个大脑血流量减少,而左侧额叶和颞叶与右侧比较明显减少,治疗后先是右侧额叶血流减少,6个月后,右侧颞叶和右侧额叶血流量明显减少,左右两侧脑血流高度不对称明显减轻,说明脑血流异常随着临床症状的缓解得到改善。电休克治疗抑郁症患者前后的脑血流灌注显像研究表明[28],局部脑血流灌注值越高,则抑郁症状越轻。电休克治疗有效的患者,患者边缘系统rCBF增加;反之则不出现脑血流量的改变。
8 抑郁患者治疗前后葡萄糖代谢的改变
国外文献报道抑郁症患者存在皮质-皮质下回路葡萄糖代谢率异常,并且与临床症状相关;抗抑郁药治疗可改善局部脑葡萄糖代谢率异常,但是,由于受到样本的选择、抗抑郁药的多样性、诊断亚型等因素的影响,研究结果并不完全一致[29-30]。
对13例男性抑郁症患者经帕罗西汀治疗后顶叶皮质葡萄糖代谢率改变进行研究发现,左侧顶上小叶、右侧顶下小叶的葡萄糖代谢率显著增加[31]。Brody等[32]研究发现,抑郁症患者经帕罗西汀治疗后有前额叶脑葡萄糖代谢增加。但是,抑郁症患者经药物治疗症状改善后,前额叶皮质葡萄糖代谢率增加,边缘系统葡萄糖代谢率降低的理论逐渐被认可[33]。Mayberg等[34]对用氟西汀治疗抑郁症患者6周后应用PET观察发现,治疗有效者,背侧额叶及脑干皮质的代谢增加。至于其额上回葡萄糖代谢率增加是否随5-HT受体的变化而变化,已有学者进行研究,但结果不甚相同[35]。
但是近期Reininghaus等[36]支持不同的观点,他们用FDG PET来评价12例严重抑郁患者ECT治疗前后脑葡萄糖代谢的变化,结果观察到在左颞区轻度的代谢增加及左前基底区轻度的代谢降低,但是这一变化并无统计学意义。作者考虑这一结果可能是由于样本量过小,还需进一步扩大研究。
国内学者关于抗抑郁治疗后临床症状的改善与局部葡萄糖代谢率变化的研究报道仅见数篇。
黄泳等[37]研究了12例原发性抑郁症患者头电针治疗前、后脑部葡萄糖代谢的变化,发现头电针治疗后,左右两侧额叶、右侧扣带回、尾核和左侧小脑葡萄糖代谢均有显著增高,说明了头电针治疗抑郁症的机制可能与提高额叶、尾核、扣带回、小脑等部分脑区葡萄糖代谢有关。米健国等[38]探讨中医综合疗法治疗首发抑郁症的脑葡萄糖代谢特点,发现与健康对照组相比,治疗前抑郁症组的右侧扣带回、右侧额上回的脑葡萄搪代谢率降低;与治疗前相比,治疗后抑郁症组右侧扣带回、右侧额上回的葡萄搪代谢率增加。张选红等[39]研究了8例首发抑郁症患者经氟西汀治疗12周后脑葡糖糖代谢的变化,治疗后,左侧额顶上回、左侧额中回、右侧脑岛、左侧顶上小叶、右侧顶下小叶及小脑后叶的局部脑葡萄糖代谢率极显著高于治疗前;左侧丘脑、左侧豆状核的局部脑葡萄糖代谢率极显著低于治疗前。
9 抑郁患者治疗前后神经受体的改变
9.1 多巴胺转运体(DAT)的改变
DAT是位于中枢多巴胺能神经末梢细胞上的单胺类特异性转运蛋白。在多巴胺能神经元发放冲动后,DAT能再摄取突触间隙内的DA,以终止神经细胞间的信息传递,其在调节与DA系统有关的情绪和内分泌功能具有重要意义。研究者在研究抑郁患者和非抑郁患者脑内DAT的改变时发现,不同显像剂有不同的数据结论,既有DAT上调的结论,也有下调的结论[40-43]。但是,无论DAT如何变化,均提示DA系统在抑郁发病机制中有重要的作用。
Wu等[44]研究了8例严重抑郁症患者抗抑郁药治疗前后的99mTc-TRODAT-1 SPECT显像,以评估治疗前后纹状体的多巴胺转运蛋白(DAT)有无变化,结果发现纹状体DAT在MDD患者长期(该文献是24周)抗抑郁治疗中保持不变。但是Hsiao等[45]研究了23例重性抑郁症患者安非他酮治疗8周前后的99mTc-TRODAT-1 SPECT显像,结果显示,纹状体DAT在治疗后显著下降;女性较男性在治疗前后,两侧尾状核均有较高的DAT;女性在有效抗抑郁治疗后,大脑所有区域的DAT下降,但男性只有在右侧尾状核的DAT下降。
国内目前未见相关研究报道。
9.2 5-羟色氨酸(5-HTT/SERT)的改变
研究发现11C-DASB与SERT有很高的特异性选择亲和力,是一种可靠的评价SERT变化的方法。大量研究发现,抑郁症与5-HT系统有关。Meyer等[46]利用11C-DASB PET显像研究抑郁症患者经帕罗西汀或西酞普兰治疗前后,纹状体的5-HTT的变化情况,结果显示,任何一种治疗都引起抑郁症5-HTT减少。
9.3 5-HT2A受体和多巴胺D2受体的改变
有学者用双受体或者单受体亲和的放射性显像剂进行了抑郁治疗前后受体改变的研究。Zanardi等[47]利用PET和对5-HT2A受体、D2受体都有亲和力的18F-FESP对经帕罗西汀治疗前后的抑郁症患者研究其基底神经节的多巴胺D2受体及皮质5-HT2A受体的结合指数。与治疗无效者相比,结合指数在有效者
额叶皮质的5-HT2A受体明显增加;在基底神经节,两者并无差异性。皮质区结合指数的不同一直存在,不受年龄影响。这说明帕罗西汀的疗效与额叶皮质区5-HT2A受体密度增加有关。Moresco等[48]用同样的显像方式对经氟伏沙明治疗的抑郁症患者进行了研究,得到了相似的结论。
Yatham等[49]利用PET和配基18F-setoperone研究经去甲丙咪嗪长期治疗的抑郁症患者,发现治疗后额叶、颞叶、枕叶、顶叶的5-HT2A明显下降,且下降呈双侧性,以额叶明显。
Klimke等[50]用特异性多巴胺D2受体拮抗剂123IIBZM标记多巴胺D2受体,在治疗前和治疗后6周,对15例口服选择性5-HT受体再摄取抑制剂治疗的抑郁症患者进行SPECT检查,结果显示,疗效好的患者多巴胺D2受体结合增加,而无疗效的患者多巴胺D2受体结合减少,两者之间存在显著的线性相关。
抑郁症SPECT研究的文献报道差异很大,为了更好的研究,需要在病理生理方面获得更准确的信息,同时需要结合临床的客观现象。相信随着新技术的发展、研究的深入、新型检测手段的出现,能够找到一个更加客观、更加特异地评价抑郁疗效的检查方式。
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Research advance on evaluation method of curative effect in patient with depression before and after treatment
FENG Yu WU Zhi-fang▲
Department of Nuclear Medicine,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan030001,China
Depression has high prevalence,high self-mutilation,high recurrence rate,high mortality,do harm to human health seriously.After antidepressant treatment,we usually use Hamilton depression scale to assess whether the treatment is effective.With the development of new technology,in-depth research and the appearance of new testing method,it is possible to find a more objective and specific evaluation method for the depression patient.At present,for the evaluation of the efficacy before and after treatment,researchers have studied the change of scale,cytokines,EEG,MEG,functional MRI,diffusion tensor imaging,cerebral blood flow,glucose metabolism and the receptor imaging.The study reviews the different evaluation methods of curative effect before and after treatment for patients with depression.
Depression;Curative effect evaluation;Scale;Functional magnetic resonance imaging;Glucose metabolism;Receptor imaging
R749.4
A
1674-4721(2015)05(a)-0027-05
2015-02-02 本文编辑:李亚聪)
▲通讯作者