1 例复杂性尿路感染患者的抗菌治疗与药学监护

2015-01-23雷家玉施长荣玉溪市第三人民医院药剂科云南玉溪653100玉溪市第三人民医院外二科云南玉溪653100

中国医院用药评价与分析 2015年10期

雷家玉，施长荣(1.玉溪市第三人民医院药剂科，云南玉溪 653100;2.玉溪市第三人民医院外二科，云南玉溪 653100)

尿路感染又称泌尿系统感染，是指各种病原微生物在尿路中生长、繁殖而引起的炎症性疾病。根据有无尿路结构或功能的异常，可分为复杂性和非复杂性尿路感染。复杂性尿路感染是指伴有尿路引流不畅、结石、畸形、膀胱-输尿管反流等结构或功能的异常［1］。国内外文献报道，在尿路感染中，产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBL)大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等耐药菌的检出率逐年增加，其对氟喹诺酮类、β-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺类等抗菌药物的敏感性下降，给临床治疗增加了困难［2］。本文针对1 例复杂性尿路感染患者的抗菌治疗方案，分析其用药合理性，同时施以药学监护、优化用药方案，旨在提高经验用药和后续用药的准确性，同时探讨临床药师参与临床治疗的实践。

1 病例资料

男性患者，80 岁，因“尿频、尿急、尿痛，伴血尿半月余”于2014 年6 月15 日入院。患者诉20 余日前因“前列腺增生症并膀胱结石”在玉溪市第三人民医院(以下简称“我院”)行“前列腺等离子切除术及膀胱结石钬激光碎石术”，术后曾诊断“泌尿系统感染”，经头孢唑肟钠2.0 g、静脉滴注、每12 h 给药1 次抗感染治疗5 d 后，病情好转出院。出院后半月余来出现尿频、尿急、尿痛，每日排尿10 余次，排尿时尿道灼痛明显，伴血尿，呈洗肉水样，有时伴头晕，无视物旋转及头痛，无恶心、呕吐、发热等情况，随后到“卫生院”及“我院门诊”就诊，诊断为“尿路感染”，给予“输液治疗”(具体不详)，症状减轻不明显。为进一步诊治，患者于2014 年6 月15 日在我院门诊就诊，要求住院治疗，门诊以“(1)尿路感染;(2)前列腺等离子切除术后”收住院。病程中无发热、盗汗等情况。病后精神、睡眠欠佳，饮食、粪便正常，体质量无明显改变。患者无药物过敏史，有烟酒等不良嗜好。体格检查:体温36.1 ℃，脉搏87 次/min，呼吸19 次/min，血压(收缩压/舒张压)110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);神志清楚，一般情况尚可，腹部平坦，腹软，肝、脾、肾、膀胱未触及，双侧各输尿管点无压痛，膀胱区轻压痛;双侧肋脊点、肋腰点无压痛，双肾区无叩击痛;移动性浊音阴性，肠鸣音正常;外生殖器无畸形，尿道外口无红肿及异常分泌物，双侧睾丸附睾大小正常，无触痛。入院诊断:尿路感染;前列腺切除术后。

2014 年6 月13 日门诊尿常规检查显示:红细胞(RBC)为

4+/HP，白细胞(WBC)为4+/HP，蛋白质(++)。6 月15日血常规检查显示:WBC 为6.1×109/L，中性粒细胞百分比为63.7%。6 月16 日血生化检查显示:天门冬氨酸转氨酶为21 IU/L，丙氨酸转氨酶为11 IU/L，肌酐为71 μmol/L。6 月19 日中段尿培养显示:酪黄肠球菌，对四环素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁敏感，对呋喃妥因、左氧氟沙星中介，对环丙沙星、氨苄西林、青霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素(高浓度)耐药。6 月20 日尿常规检查显示:RBC 为3+ /HP，WBC 为2+ /HP，蛋白质(+)。6 月25 日尿常规检查显示:RBC 为1 ～3/HP，WBC为3+ /HP，蛋白质(+)。6 月30 日中段尿培养显示:酪黄肠球菌，对四环素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁敏感，对呋喃妥因、左氧氟沙星、环丙沙星、氨苄西林、青霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素(高浓度)耐药。7 月4 日尿常规检查显示:RBC 为0 ～1/HP，WBC 为1 + /HP，蛋白质(0)。7 月5 日尿常规检查显示:RBC 为1 ～2/HP，WBC 为2 + /HP，蛋白质(0)。7 月8 日尿常规检查显示:RBC 为0 ～2/HP，WBC 为2+ /HP，蛋白质(0)。

2 治疗过程与药学监护

2.1 治疗过程

患者入院后完善相关检查。首先给予清洁中段尿培养后，初始给予头孢噻肟钠4.0 g、静脉滴注、每12 h 给药1 次联合左氧氟沙星0.4 g、静脉滴注、1 日1 次抗感染治疗。患者入院第4 日(6 月19 日)，尿路刺激症状减轻，血尿减轻，尿培养出酪黄肠球菌，病情好转，继续原方案治疗。6 月20 日，临床药师参与查房，结合患者症状和实验室检查结果，建议停用头孢噻肟钠，单用左氧氟沙星，医师采纳。6 月27 日，药师参与查房，患者诉无尿频、尿急症状，但尿痛症状改善不明显。药师建议:目前左氧氟沙星抗感染治疗13 d，患者症状有所改善，但2 次尿常规检查结果均异常，之前尿培养阳性，建议重复尿培养，继观病情变化。6 月30 日，患者尿液再次培养出酪黄肠球菌，对左氧氟沙星耐药，医师给予停用左氧氟沙星。7 月2 日药师会诊建议:停用左氧氟沙星，加用万古霉素0.5 g +氯化钠注射液250 ml 缓慢静脉滴注、每8 h 给药1 次。7 月4 日药师再次查房，建议行尿常规检查，评价抗感染方案。7 月5 日患者尿常规仍异常，药师查阅相关资料，建议停用万古霉素，同时建议给予四环素0.5 g、口服、1 日4 次治疗，医师采纳。治疗6 d 后，患者症状明显缓解，于2014 年7 月12 日出院。

2.2 药学监护

(1)患者初始抗感染方案选择头孢噻肟钠联合左氧氟沙星，两药均通过肾脏排泄，患者为高龄老年人，应注意监测患者的肾功能。(2)头孢噻肟钠为头孢菌素类抗菌药物，与青霉素类、其他β-内酰胺类、其他头孢菌素类抗菌药物可能存在交叉过敏，用药期间应注意监测可能引起的过敏反应。(3)左氧氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药物，可引起少见的光毒性反应，临床药师交代患者在接受本品治疗时应避免过度阳光曝晒和接收人工紫外线照射，如出现光敏反应或皮肤损伤时应停用本品。(4)2 次尿培养出酪黄肠球菌，药物敏感性试验结果显示为多重耐药菌，临床药师建议使用万古霉素治疗。同时，告知医师万古霉素主要经肾脏消除，有潜在肾损害危害，为避免肾损害，一般不推荐使用大剂量万古霉素，也需避免与其他具有肾毒性的药物联合应用，包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。万古霉素可导致红人综合征，与药物纯度和输注速度有关，交代护士在给患者输注万古霉素时，应缓慢静脉滴注，同时交代患者用药期间不可自行调快输注速度。(5)药师查阅相关资料，告知医师万古霉素对酪黄肠球菌天然耐药。经商议，给予患者停用万古霉素，改为口服四环素。药师交代患者食物对四环素的吸收有影响，宜空腹口服，即餐前1 h 或餐后2 h 服用;含钙、镁、铁等金属离子的药物可与四环素形成不溶性络合物，使四环素吸收减少，故使用四环素期间应避免合用含金属离子的药物如钙片等。(6)嘱患者出院后多饮水、多休息，加强局部卫生;加强自身锻炼，从整体上提高机体的免疫能力等。(7)出院后1 个月余，药师电话回访患者，患者诉尿频、尿急、尿痛症状已消失，无其他特殊不适，药师再次建议患者来医院行中段尿培养，以评价治疗效果和了解细菌是否定植，患者拒绝。

3 讨论

(1)给予清洁中段尿培养后，初始给予头孢噻肟钠4.0 g、静脉滴注、每12 h 给药1 次联合左氧氟沙星0.4 g、静脉滴注、1日1 次抗感染治疗。分析:该患者为老年男性，系复杂性尿路感染，经验性抗感染治疗前留取清洁中段尿培养，结果尚未回报前，应选用对尿路感染常见病原菌(主要为革兰阴性杆菌)有效的抗菌药物开始经验治疗。常用药物包括复方磺胺甲唑、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类抗菌药物等

［3］。该患者进行清洁中段尿培养后，初始给予头孢噻肟钠联合左氧氟沙星抗感染治疗，能覆盖尿路感染常见致病菌。但笔者认为，上述初始抗感染方案欠合理。具体欠合理处为:①头孢噻肟钠的用量不合理。其药品说明书指出，成人应1 日2 ～6 g，分2 ～3 次静脉注射或静脉滴注;严重感染者应每6 ～8 h 给予2 ～3 g，1 日最高剂量不超过12 g;治疗无并发症的肺炎链球菌肺炎或急性尿路感染时，每12 h 给予1 g。该患者头孢噻肟钠单次剂量为4.0 g，超过推荐剂量。对于时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到一定水平后，即使再增加药物浓度，疗效也增加甚微，相反还可能导致全身性不良反应［4］。②《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》(2014 版)指出，复杂性尿路感染的经验治疗推荐应用主要经肾脏排泄的氟喹诺酮类抗菌药物，也可选择加β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、第2 或3 代头孢菌素、氨基糖苷类，磷霉素氨丁三醇对复杂性尿路感染的大肠埃希菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、表皮球菌等均具有很好的抗菌活性，可用于尿路感染的经验治疗。同时，对于有复杂症状尿路感染的经验性治疗，需了解可能的病原菌谱和当地抗菌药物的耐药情况，还应对基础泌尿系统疾病的严重程度进行评估(包括对肾功能的评估)。胡开明等［5］对尿路感染病原菌分布及耐药变化趋势分析结果显示，尿路感染病原菌一直以革兰阴性杆菌为主(平均比例达65.6%)，其中以大肠埃希菌居多(占45.2%)。对于有复杂症状尿路感染的患者，经验性治疗应针对肠杆菌科细菌，其中产ESBL 是肠杆菌科细菌最常见和最重要的耐药机制［6］。因此，需认真评估细菌产ESBL 的危险因素并结合病情严重程度，选择合适的抗菌药物。产ESBL 菌感染的主要危险因素包括:反复使用抗菌药物、留置导管(中心静脉或动脉置管、经脾胃或空肠造瘘管、导尿管等)、存在结石或梗阻(胆道、泌尿道)、既往曾有产ESBL 菌感染史、反复住院、曾入住重症监护病房、老年人、有基础疾病(糖尿病、免疫功能低下等)、呼吸机辅助通气等［7］。如果患者不存在上述危险因素，由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBL。该患者为老年人、复发性尿路感染、近期曾使用第3 代头孢菌素、半余月前行前列腺切除术(尿路侵犯性操作)、曾留置导尿管、有膀胱结石史，经以上分析评估，笔者认为该患者为产ESBL 菌感染高危者。患者尿路感染仅有尿路刺激征(尿频、尿急、尿痛)和脓尿，无发热等全身症状，为轻、中度感染。因此，笔者认为在经验治疗具有以上诱发产ESBL 菌株因素的轻、中度感染患者时，可倾向性使用对产ESBL 菌株抗菌活性较强的几种药物，如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、头霉素类抗菌药物等，待有药物敏感性试验结果后再作适当调整。

(2)抗感染治疗第4 日(6 月19 日)，患者中段尿培养出酪黄肠球菌，对四环素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁敏感，对呋喃妥因、左氧氟沙星中介，对环丙沙星、氨苄西林、青霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素(高浓度)耐药。医师考虑患者症状体征改善，认为尿培养为污染菌，未行干预。次日，临床药师参与查房，结合尿培养结果和患者症状体征改善情况，建议停用头孢噻肟钠，单用左氧氟沙星。分析:2009—2011 年中国CHINET 肠球菌属细菌耐药性监测结果显示，中国CHINET 临床分离的肠球菌属细菌主要为粪肠球菌和屎肠球菌，主要引起尿路感染、血流感染和腹腔感染。在尿路感染中，肠球菌属细菌所占比例仅次于大肠埃希菌［8-10］。艾根伟［11］对278 株肠球菌分布及耐药性特征进行分析发现，粪肠球菌和屎肠球菌占肠球菌总分离率的97.1%，其余肠球菌中除鸟肠球菌和酪黄肠球菌偶有发现外，未分离出其他肠球菌。肠球菌广泛存在于人和动物肠道，在人体内属正常菌群，为条件致病菌。近年来，由于器械诊疗技术的广泛应用及免疫抑制剂的应用，肠球菌属作为条件致病菌所致的感染发生率持续升高，并成为医院感染的重要致病菌之一［12］。肠球菌所致感染最多见于泌尿系统感染，多与泌尿道器械操作、留置导尿、泌尿道结构异常有关。由于肠球菌细胞壁较厚，对多种抗菌药物呈现固有耐药，如头孢菌素类、低浓度氨基糖苷类、克林霉素及复方磺胺甲唑等即使体外试验敏感，临床治疗效果仍不佳［13］。基于上述分析，结合患者病史，该患者感染肠球菌的可能性较大。药师认为，患者目前尿频、尿急、尿痛症状减轻，中段尿培养出酪黄肠球菌，对目前抗感染药左氧氟沙星中介，左氧氟沙星的药动学特点为组织分布广，大部分以原形药由肾脏排泄，因此，其在尿中浓度较高，对酪黄肠球菌治疗有效;而头孢菌素类抗菌药物对肠球菌天然耐药，即便体外试验敏感，也不适宜使用，可考虑停用。医师采纳了药师建议。

(3)6 月27 日，药师参与查房，患者诉无尿频、尿急症状，但尿痛症状改善不明显。药师建议:目前左氧氟沙星抗感染治疗13 d，患者症状有所改善，但2 次尿常规检查结果均异常，之前尿培养阳性，建议重复尿培养，继观病情变化。分析:药师查阅患者病历发现，6 月20、25 日2 次尿常规检查结果显示均有脓细胞。患者目前已无尿频、尿急症状，但尿痛症状改善不明显。药师认为单次尿培养结果不一定就是致病微生物，现患者症状有改善，但仍有尿脓细胞，建议重复中段尿培养，继观病情变化，暂不调整抗感染方案，待尿培养回报后再做调整。

(4)6 月30 日，患者中段尿再次培养出酪黄肠球菌，对左氧氟沙星耐药。7 月2 日药师会诊建议:停用左氧氟沙星，加用万古霉素0.5 g+氯化钠注射液250 ml、缓慢静脉滴注、每8 h 给药1 次。分析:患者中段尿再次培养出酪黄肠球菌，目前仍有解尿痛和尿脓细胞，结合患者病史和实验室检查结果，确诊患者为酪黄肠球菌感染。尿培养结果显示，对四环素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁敏感，对呋喃妥因、左氧氟沙星、环丙沙星、氨苄西林、青霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素(高浓度)耐药。药师认为肠球菌对目前的一些抗菌药物天然耐药，更重要的是，肠球菌对现在可利用的抗菌药物具有获得耐药的能力。左氧氟沙星之前为中介，目前已耐药，已不适合使用。万古霉素适用于严重革兰阳性菌感染，特别是对其他抗菌药耐药或疗效差的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌所致感染。万古霉素是具有一定抗生素后效应的时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于最小抑菌浓度的时间有关，最佳杀菌浓度为4 ～5 倍最小抑菌浓度，超过此浓度后，其血药峰浓度高低与杀菌效力无关，杀菌模式呈非浓度依赖性特点［14］。药师根据2 次中段尿培养的药物敏感性试验试验结果，建议停左氧氟沙星，加用万古霉素，医师采纳。

(5)7 月4 日药师再次查房，建议行尿常规检查，评价抗感染方案。7 月5 日患者尿常规仍异常，药师查阅相关资料，建议停用万古霉素，同时建议给予四环素0.5 g、口服、1 日4 次治疗。治疗6 d 后，患者症状明显缓解，于7 月12 日出院。分析:万古霉素治疗第3 日，药师参与查房，建议行尿常规检查，评价抗感染方案疗效。患者目前已无尿频、尿急症状，但解尿痛症状缓解仍不明显。7 月4 日尿常规检查结果显示:RBC 为0-1/HP，WBC 为1 + /HP，仍有脓细胞。7 月5 日复查尿常规结果显示:RBC 为1-2/HP，WBC 为2 + /HP，仍有脓细胞。尤玉红等［14］对77 株酪黄/母鸡肠球菌耐药性分析发现，其对万古霉素天然耐药。天然耐药又称固有性耐药，指细菌对某种抗菌药物具有天然的耐药性，通常由染色体基因决定，并会子代相传。肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比，具有更强的天然耐药性，存在对头孢菌素类、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药［15］。所以，无论体外药物敏感性试验结果显示敏感与否，万古霉素都不能用于临床抗酪黄/母鸡肠球菌感染。经分析，酪黄/母鸡肠球菌对四环素和庆大霉素的耐药率有下降趋势。酪黄/母鸡肠球菌的多重耐药性导致了其感染可选的药物主要有利奈唑胺和达奴普丁/达福普汀，这2 种药物受市场价格限制，给临床治疗带来极大困难，目前基层医院也无此类药品供应。基于此，药师再次与医师协商，考虑停用万古霉素，根据2 次药物敏感性试验结果和目前患者症状，给予四环素治疗，医师采纳。7 月8 日尿常规检查结果显示:RBC 为0-2/HP，WBC 为2 + /HP，仍有脓细胞。治疗6 d 后，患者无尿频、尿急症状，解尿痛症状明显改善，准予出院，并交代患者出院后继续服用四环素至少2周，治疗结束后进行回访，行中段尿培养检查。

4 结论

复杂性尿路感染仍以革兰阴性菌尤其是大肠杆菌感染最为常见［16］。该病例为酪黄肠球菌感染，临床较为罕见。近年来，随着新型广谱抗菌药物的大量应用甚至滥用，导致临床致病菌耐药谱的变迁，耐药情况越来越严重，多重耐药情况比较突出。因此，在经验性用药前，应进行尿培养，并根据培养出的细菌及其药物敏感性试验结果或参考本地区、本单位细菌耐药性资料适当调整用药，做到合理应用抗菌药物，这对控制耐药菌株的产生和扩散具有重要意义［17］。

作为临床药师，在实施药学监护过程中，还应做到“为”与“不为”，不怕推翻自己的用药治疗方案，及时建议医师修正用药。优化的治疗方案建立于正确的临床思维之上，因此，临床药师要提供更好的药学服务，除具有较强的药学知识外，还要具备解决实际问题的能力和良好的综合素质;平时要在临床实践中积累经验，善于学习相关知识和经验，树立正确的临床思维，培养良好的沟通能力，提高自己的综合素质。临床药师参与患者治疗全程，进行药学监护，及时发现药物治疗过程中出现的药物相互作用、药品不良反应、药物疗效变化等一系列问题，并给医师提供合理化建议，促进合理用药，体现了临床药师的价值。在治疗过程中，临床药师应与医师、护士进行良好沟通，密切配合医护人员，以医师-临床药师-护士合作团队合作的方式进行临床治疗工作。此外，临床药师也应与患者建立良好的医患关系，使患者积极配合治疗。

总之，临床药师只有真正深入临床，才能真正了解患者病情、用药效果和不良反应等情况，从而发挥专业特长，解决药物治疗中出现的问题，保证患者用药的安全、有效、经济。

［1］葛均波，俆永健. 内科学［M］. 8 版. 北京:人民卫生出版社，2013:496-502.

［2］郭韶洁，周颖.1 例复杂性尿路感染的药学监护及用药分析［J］.中国医院药学杂志，2011，31(18):1553-1556.

［3］刘晓东，原思佳.万古霉素与去甲万古霉素不良反应文献分析［J］.药物流行病学杂志，2010，19(9):531-533.

［4］彭玲娜.1 例慢性肾炎并发尿路感染患者的抗菌药物用药分析与药学监护［J］.中国医院用药评价与分析，2014，14(7):657-660.

［5］胡开明，丁后明，范海燕，等. 尿路感染病原菌分布及耐药变化趋势分析［J］.蚌埠医学院学报，2014，39(3):393-396.

［6］谢小军，薛婵，肖运政.近3 年尿路感染产ESBLs 大肠埃希菌的分析［J］.中国抗生素杂志，2010，35(10):855-857.

［7］周华，李光辉，陈佰义，等. 中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识［J］.中华医学杂志，2014，94(24):1847-1856.

［8］杨青，俞云松，倪语星，等.2009 年中国CHINET 肠球菌属细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2010，10(6):421-425.

［9］杨青，俞云松，倪语星，等.2010 年中国CHINET 肠球菌属细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2012，12(2):92-97.

［10］瞿婷婷，俞云松，孙自镛，等.2011 年中国CHINET 肠球菌属细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2013，13(5):337-341.

［11］艾根伟.278 株肠球菌分布及耐药性特征分析［J］. 临床医学，2013，33(2):94-96.