肝豆状核变性患者的临床治疗与干预措施

吴 谨 ，胡掌珠，朱力生，孙学荣，余 立，张 健，汪胜峰(.麻城市人民医院药学部，湖北 麻城438300;2.麻城市卫生监督局医疗监督科，湖北 麻城 438300)

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种 常染色体隐性遗传病，临床上常以肝损害和椎体外系为主的脑损害为特征，是由于13 号染色体的铜转运P 型三磷酸腺苷酶的基因突变引起的铜代谢障碍，突变后致该酶功能下降或丧失，铜的排泄受阻，继而导致过量的铜沉积于肝脏、基底神经节、肾脏等部位引起病变亡［1］。其临床主要表现为进行性加剧的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环等，以肝硬化和锥体外系症状常见，重者可因肝衰竭等而死亡［2-3］。正常人每日从饮食中摄入铜2 ～5 mg，从肠道吸收进入血液的铜大部分先与血清蛋白疏松结合，然后进入肝脏。现回顾性分析结合临床实际情况对HLD 患者进行的治疗，报告如下。

1 资料来源

选择2005 年2 月—2011 年5 月黄冈地区部分县级医院收治的35 例HLD 患者，均符合HLD 的诊断标准［4］。其中，男性23 例，女性12 例;发病年龄6 ～45 岁，平均(17.8 ±10.1)岁;首发为确切的椎体外系症状者8 例，乏力、食欲缺乏、尿黄、有肝损害症状者11 例;3 例裂隙灯下有特异的角膜色素环;15 例甲胎蛋白＞2.4 μg/L;血清铜蛋白为0.08 g/L(正常参考值为2.1 ～5.3 g/L)，24 h 尿铜为0.037 ～0.244 g(正常参考值为0.2 ～0.3 g);双侧豆状核对称性低密度，符合肝豆状核脑部病变。35 例患者均诊断为HLD，住院时间13 ～21 d，平均住院时间(20.97 ±7.65)d。

2 临床治疗与干预措施

2.1 治疗原则

虽然HLD 是遗传性疾病，但其病情可以通过对症治疗得到有效控制。HLD 的治疗主要包括药物治疗、饮食指导、护理干预、心理辅导等措施，以促进体内铜的排泄及减少铜的摄入，建立铜代谢平衡。疗效与开始治疗的时间、饮食控制、是否长期服药密切相关［5］。

2.2 对症治疗

HLD 患者以进行性肝脏或(和)脑变性损害为主，因此，在驱铜治疗的同时，应给予改善脑功能及保肝等治疗。(1)肌强直:多选用苯海索，从小剂量开始，1 次l mg、1 日2 次，渐加量至1 次2 mg、1 日3 ～4 次，最大剂量可达16 mg/d［6］。还可使用巴氯芬、氯硝西泮、乙哌芷松，必要时可局部注射A 型肉毒毒素。对于出现兴奋、躁动、幻觉、妄想的患者，可给予氯丙嗪、氯氮平;而抑郁或焦虑为主者，则给予抗抑郁及抗焦虑治疗;合并癫痫者给予抗癫痫药;合并脾大、脾功能亢进者给予升高白细胞计数、血小板计数等治疗，必要时可考虑行脾切除术。(2)肌痉挛性疼痛:首选氯硝西泮，5 ～15 mg/d、1 日3 次。(3)震颤:除采用上述治疗肌强直的药物外，还可使用普萘洛尔。(4)智力减退:使用毗拉西坦、氨酷酸、胞磷胆碱等。

2.3 药物治疗

2.3.1 青霉胺:为本病的首选治疗药物，D-青霉胺是美国食品药品监督管理局最早批准用于治疗HLD 的药物。青霉胺是铜的螯合剂，可将二价铜还原为一价铜，青霉胺置换白蛋白结合的铜，与一价和二价铜离子形成稳定的混合价复合物［(Cu8+Cu6+PSH12Cl)5-］和青霉胺一价复合物，后者与蛋白的亲和力降低，结合游离铜，显著增加尿铜排泄，能与组织沉积的铜结合成水溶性物质经尿排出。食物、抗酸药和铁剂可减少青霉胺的生物利用度，碱性环境可减少50%的药物利用。青霉胺标准剂量为1 ～2 g/d，分4 次餐前1 h 或餐后2 h 口服;当症状较大程度改善、进入临床稳定期后，成人的维持剂量为750 mg/(m2·d);若开始治疗后神经系统症状恶化，青霉胺剂量须减为250 mg/d，最好为2 mg/d，如果患者仍难以接受，可换用锌制剂。

2.3.2 锌制剂:锌是维持治疗安全、有效的药物，适用于神经型和无症状型HLD 的一线治疗［7］。锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌和醋酸锌等，其主要通过竞争抑制食物中的铜在肠道的吸收及内源性分泌的铜的重吸收，增加粪便中铜的排出;锌强力诱导肠黏膜细胞生成金属硫蛋白，后者与铜的结合率高于锌，使铜离子成为非毒性结合态，随肠黏膜细胞脱落排出，形成铜的负平衡。锌也可诱导肝细胞结合金属硫蛋白，结合铜成为无毒性的复合物沉积在肝脏，因此，锌制剂并不减少肝脏铜含量，不推荐作为有症状患者的初期治疗药物。锌制剂起效慢，无致畸作用，可用于出现症状前的患者、妊娠期妇女、婴幼儿，螯合剂驱铜后的维持治疗或不能耐受青霉胺的患者［8］。锌制剂的不良反应少，耐受性好，长期服用的常见不良反应包括头痛、胃肠道不适、胆固醇代谢紊乱(男性表现为高密度脂蛋白胆固醇降低)、免疫反应降低和贫血。对于长期服用锌制剂的患者，建议监测其肝功能和胰酶水平。

2.3.3 四硫钼酸铵:四硫钼酸铵可通过竞争机制抑制食物中铜的吸收及内源性分泌铜的重吸收;与铜和白蛋白形成复合物，无法被细胞摄取，使铜排出增加;减少肝脏中铜和金属硫蛋白含量，也能减少铜酶内铜的含量。初始剂量为20 mg、1 日3 次，进餐时服用，防止肠道吸收铜;后续剂量可增加至100 mg、1 日3 次，餐间服用，以结合体内过多的铜。该药有骨髓抑制和骨骼损害的不良反应，不推荐用于儿童和青少年。

2.3.4 中药联合治疗:大多数HLD 患者有目黄，口苦、口臭，尿黄、便秘，舌质红、苔黄或黄腻，脉弦数或弦滑等证候，杨任民等［4］根据中医辨证，提出以中药肝豆汤结合西药治疗本病，推断铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为其主要病机，故立清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿之法，并结合现代HLD 病理生理机制，取兼具利胆、高锌低铜的中药大黄、黄连等组成肝豆汤，应用肝豆汤治疗HLD 患者4 周后临床症状改善率为84.1%，且尿排铜量较治疗前明显增加。还可服用复方茵陈合剂40 ml、1 日2 次，于餐后30 min 服用，或每日口服硫酸锌0.1 ～0.2 g，但其与青霉胺不能同时服用，合用时需间隔。

2.4 护理干预措施

饮食控制是治疗该病的一项基本、必要的有效措施，也是一项长期、细致的工作。应告知患者及家属饮食治疗的原则与意义，指导患者避免食用含铜量高的食物，选用低铜、高蛋白、高热量、高维生素、低脂、易消化饮食等［9］。限制摄入铜可以减少其在肝脏的沉积，减慢和减轻肝细胞的损害。

(1)避免含铜量过高的食物，如豌豆、蚕豆、玉米、坚果类、软体动物类(鱿鱼、牡蛎、乌贼)、贝壳类、螺类、甲壳类动物、肥猪肉、各种动物的内脏和血、巧克力、可可、咖啡等。尽量少食含铜量较高的食物，如香菜、鸡蛋、菠菜、芥菜、葱、糙米、茄子、芹菜、芋头、标准面和蜂蜜等［10］。含铜量低、适宜日常吃的食物包括白菜、小白菜、包心菜、牛奶、精白米面、萝卜、藕、玉米、苹果、桔子、桃子、鱼、瘦猪肉、瘦鸡鸭(去皮去油)、马铃薯等［9］。(2)给予高蛋白饮食:蛋白质是构成组织和修复细胞的重要物质，还有保护肝脏的功能。蛋白质的分解产物氨基酸可与铜结合，促进铜的排泄。一般给予蛋白质1.5 ～2.0 g/(kg·d)，多选用蛋清、牛奶及牛奶制品等优质蛋白质。其中牛奶不仅含铜量低、长期服用有轻度排铜功效，还可改善患者睡眠质量、补充机体优质蛋白，可谓一举多得。对于吞咽困难者，禁止食用块状食物，防止误咽而阻塞气管，引起窒息，危及生命。(3)避免使用铜制食具、饮具器皿烧煮食物。(4)提供增进食欲的措施:经常变换食谱，花样翻新，增加食物的色、香、味及适宜的温度，刺激患者食欲，安排整洁、安静、优美的环境进餐，减少不良刺激，餐后刷牙以保持口腔清洁舒适，促进食欲。

2.5 补充微量元素

HLD 患者要补充含铁和维生素C 的食物。HLD 患者由于铜盐沉积继发钙、磷代谢障碍，加上长期使用金属络合剂类药物，往往形成弥漫性骨质脱钙，应食用去油骨头汤、蛋黄等含钙丰富的食物，必要时口服或静脉补充钙剂。

2.6 人文关怀

规范医护人员语言，体现医护人员的职业礼仪，为患者营造温馨舒适、接近家庭化、充满人性化的住院环境。与患者交谈时应面带微笑、端庄大方、语言文明，建立有效的沟通方式，使患者和家属了解HLD 为可以治疗的遗传性代谢性疾病，只要早期、及时、有效治疗，患者的生活质量就将有很大提高。积极主动地消除患者的不良情绪，提高患者的主动性，促进患者情绪和行为的改善［11］。

3 治疗结果

所有HLD 患者经过药物治疗、加强心灵护理、正确指导饮食、补充微量元素、加强人文关怀等措施后，临床症状减轻，肝功能好转，病情得到了一定的缓解，有效改善了预后，提高了患者的生活质量，增强了其对生活的自信心。

综上所述，HLD 是一种常染色体隐性遗传病，因其大多为青少年起病，以学生患者居多，对该病的了解不多、饮食未达到要求、生活没有规律，都会严重影响疾病康复。医、药、护人员应以严谨的工作作风和充满热心工作态度，认真对待每位患者，理解患者的困难和痛苦，给其最大的安慰和帮助，让患者消除心理上的阴影，积极配合治疗。临床护理中，应强调饮食护理，控制铜的摄人，提高患者用药依从性，使其长期坚持按治疗方案服药，不随意停药;重视心理护理，开导患者做好长期治疗的心理准备，使其消除恐惧，树立战胜疾病的信心;加强出院指导，嘱患者避免劳累，严防感冒，出现症状及时就诊，定期复查，防止HLD 肝硬化病情的加重。只有对HLD 患者进行心理、药物、饮食、并发症等综合性干预，才能有效改善患者预后，提高患者的生活质量。

［1］ 赖武超，单庆文，王琳琳，等. 肝豆状核变性102 例临床分析［J］.广西医科大学学报，2015，32(2):251-254.

［2］ 李丽娟，郑玉敏，潘丽欣，等. 肝豆状核变性患者的护理［J］. 中外健康文摘，2011，8(19):363-364.

［3］ 姜彩霞，付凯.肝豆状核变性首发症状误诊23 例分析［J］.中国误诊学杂志，2005，10(13):2516-2517.

［4］ 杨任民.肝豆状核变性［M］. 合肥:安徽科技出版社，1995:167-167，237-265.

［5］ 张华军，鲍远程.220 例肝豆状核变性的临床分析［J］.实用诊断与治疗杂志，2006，19(8):566-567，569.

［6］ 徐评议，陈曦. 肝豆状核变性的药物治疗［J］. 新医学，2003，34(11):707-708.

［7］ Weiss KH，Gotthardt DN，Kldmmd D，et al. Zinc monot therapy is not is not as Treatment of effective as chelating agents in treatment of Wilson's diseas［J］.Gastroenterology，2011，140(4):1189-1198.

［8］ 杨莉芹，蒋雨平.Wilson 病的药物和外科治疗［J］. 中国临床神经科学，2004，12(3):319-321.

［9］ 王丽云.护理干预对肝豆状核变性患者的疗效观察［J］. 世界最新医学信息文摘:电子版，2014(2):233，236.

［10］ 苟玉会，于伟华，王振馥.4 例肝豆状核变性患者的护理［J］. 中国实用医药，2011，6(16):177-178.

［11］ 陈慈玉，周晓丹，张明兴，等.心理护理、人文关怀对肝豆状核变性患者心理状况影响［J］.现代医院，2011，11(7):89-90.