螺内酯治疗慢性心力衰竭的作用机制及研究进展

徐 彬，杨忠英，樊洪中，姜云达

（上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150）

螺内酯治疗慢性心力衰竭的作用机制及研究进展

徐 彬，杨忠英，樊洪中，姜云达

（上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150）

神经激素长期过度激活会促进心力衰竭(简称心衰)的发生、发展及恶化，抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性是治疗慢性心衰的关键。同时，醛固酮也是导致心力衰竭的重要因素，可引起肾功能不全及心血管疾病。长期应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）时，起初醛固酮降低，随后即出现“逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心力衰竭患者有益。

醛固酮受体拮抗剂；螺内酯；慢性心力衰竭；心血管疾病

心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最严重的心血管疾病之一，其发生本质是心室重构，神经内分泌系统过度激活参与心室重构，促进心衰的恶化。醛固酮是引起心室重构的重要因子[1]。长期使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），即使是高剂量，血浆醛固酮浓度也接近回升到治疗前水平[2]。近年来，醛固酮受体拮抗剂对慢性心衰的治疗影响得到重新评估，是继ACEI和β受体阻滞剂后第 3个能降低心衰患者死亡率的有效药物[3]。2014年中国心力衰竭指南将ACEI及β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂称为“金三角”，列为慢性心衰的标准和基本治疗方案。现就醛固酮导致心衰的原因，以及螺内酯在慢性心衰治疗中的作用机制及应用进展综述如下。

1 醛固酮简介

合成：醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌，合成受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及血K+和Na+浓度的影响，以RAAS影响最明显。第1个合成途径是RAAS激活肾上腺AngⅡ受体，促进肾上腺皮质球状带分泌醛固酮[4]。第2个合成途径是血管紧张素原在某些酶作用下(即非ACE途径)跳过AngⅠ形成AngⅡ，后者可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。第3个途径是除肾上腺外，人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞中均有醛固酮受体表达，存在醛固酮合成酶，可合成醛固酮，且不受全身RAAS的影响。因此，醛固酮具有自分泌及旁分泌的作用，从而调节心脏及血管功能[5]。

代谢：醛固酮由肝脏代谢，首过效应后85%醛固酮失活，肝脏的功能及其血流量直接影响其降解。

影响因素：醛固酮的合成主要受血钾和AngⅡ的影响，两者升高均会增加醛固酮合成相关酶表达[6]，而肿瘤坏死因子可抑制两者的这种作用[7]。升高细胞外的H+浓度，可促进醛固酮的分泌[8]。

生理功能：在人体心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心血管成纤维细胞、肾小管上皮细胞等处均有醛固酮受体，其进入细胞与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，从而调节心血管、泌尿、自主神经系统等，还参与组织修复过程，调节水、电解质和血容量[9]。其作用特点是持续时间长，对转录抑制放线菌素D和翻译抑制因子放线菌酮敏感，可被醛固酮拮抗剂安体舒通所抑制[10]。

2 醛固酮致心衰的病理生理机制[11]

钠水潴留、血压升高：醛固酮作用于肾脏，通过基因作用方式，影响钠泵功能及钠通道的状态，从而促进肾远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵对钠的重吸收，导致水重吸收增加，致水钠潴留，使血容量增加、血压升高。醛固酮还可增加钾、镁排泄，致低钾、低镁发生。电解质紊乱导致心电不稳定甚至心肌细胞坏死，可增加心衰患者恶性心律失常或猝死发生[12]。

心肌重构、心功能不全：醛固酮受体复合物进入细胞核与DNA结合，影响Ⅰ，Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多及胶原降解速度减慢，更引人注意的是醛固酮已被证实是有丝分裂和胶原合成的强烈刺激剂之一，可促使心血管纤维化。主要机制如下[13]，醛固酮受体复合物可与心肌中基因启动子部分结合，促进基因表达，使AngⅡ受体上调，最终增强促心肌纤维化的作用；醛固酮可刺激转化生长因子(TGF)类的表达，而现已证实组织的损伤和纤维化与 TGF-β2有关；醛固酮可能与 AngⅡ协同作用，抑制纤溶酶的产生，造成体内细胞外基质堆积；醛固酮可激活核转录因子AP-1及NF-κB，能促进细胞外基质(ECM)的基因转录、翻译。上述纤维化过程致心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，致外周小动脉痉挛、血压升高、心肌肥厚及心肌缺血，加重了心衰的发生和发展[14]。

电解质紊乱、心律失常：醛固酮能促进心肌细胞Na+／K+／2Cl-的协同转运，导致电解质紊乱和心电不稳定，可促进心衰患者恶性心律失常或猝死；可促使心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使心肌细胞外儿茶酚胺浓度增高，致心肌缺血及心律失常发生[15]。醛固酮在体内能减弱压力感受器的敏感性，降低心率变异性，因而推测醛固酮可降低迷走神经的敏感性，且受肾上腺素能系统的影响，可能参与高血压和心衰的发生，促进心源性猝死的发生[16]。

3 螺内酯在慢性心衰治疗中的作用

Rales研究[17]是第 1个关于醛固酮拮抗剂的大型、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评价小剂量螺内酯在重度心衰患者治疗中对住院率和死亡率影响。入选患者随机分螺内酯组和安慰剂组；两组患者病情和用药情况相同，第一终点为所有原因的死亡率，复合终点包括心原性死亡率、住院率及纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级变化。平均随访2年，总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低34%。亚组分析结果显示，年龄、性别、左室射血分数、不同原发病的心衰均未影响螺内酯的疗效。未使用β受体阻滞剂的患者，螺内酯治疗可以获益；而同时使用β受体阻滞剂和螺内酯者，获益更大。

Bauersachs等[18]研究发现，慢性心衰患者服用螺内酯和安慰剂对照，螺内酯能改善血管内皮功能，增加内皮一氧化氮的合成。

为了研究螺内酯治疗慢性心衰的最佳剂量，Richards等[19]将214例常规治疗心衰的患者随机分成5组，分别给予安慰剂和螺内酯12.5，25，50，75 mg／d，治疗 3个月。结果显示，12.5 mg／d螺内酯和安慰剂均不能明显改善病情，25 mg／d螺内酯可使心衰患者的病死率和猝死率明显下降而不良反应发生率最小，50 mg／d组和75 mg／d组的不良反应如高钾血症和氮质血症的发生率大大增加。

Piergiuseppe等[20]评价了安体舒通能否改善慢性心衰患者的肺弥散功能（DLco），将稳定型心衰患者30例随机分为试验组和对照组，患者肺一氧化碳弥散量＜80%预计值，试验组服用安体舒通（25 mg／d）6个月，对照组服用安慰剂，其他按常规治疗。结果表明，试验组患者生活质量及心肺功能较对照组有改善，DLco升高有显著差异，说明安体舒通对慢性心衰患者的肺气体弥散功能产生积极影响，可改善患者生活质量及预后。

Bertram等[21]为了评价安体舒通对射血分数保留性心衰患者的作用，采用随机、双盲方法，所有患者均具有心衰症状，左室射血分数（LVEF）≥45%，将 3 445例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予安体舒通（15～45 mg／d），对照组服用安慰剂，一级终点是心源性死亡、再住院、心脏骤停，平均随访 3.3年。结果显示，治疗组再住院率较对照组明显降低（12.0%比14.2%，P=0.04），其他无显著性差异；治疗组部分患者出现血肌酐升高，但给予常规肾功能检测，两组严重不良事件发生率无显著差异；治疗组血钾升高率是对照组2倍（18.7%比9.1%）。表明安体舒通治疗射血分数保留性心衰患者，未显著减少心源性死亡、再住院率及心脏骤停发生。

胰岛素抵抗在慢性心衰的病理生理过程中发挥了重要作用[22]。安体舒通可降低血胰岛素水平，改善胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），降低IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α）、MCP-1水平，三者变化与HOMA-IR呈正相关，且有统计学意义(P＜0.05)，推测安体舒通通过抑制炎症反应来改善心衰患者胰岛素抵抗[23]。

4 问题及展望

高钾血症是螺内酯最常见的不良反应，尤其是单独用药、进食高钾饮食、与钾剂或含钾药物如青霉素钾等以及存在肾功能损害、少尿、无尿时易发生。由于螺内酯和醛固酮有竞争性作用，醛固酮“保钠排钾”，而螺内酯与其作用相反，因此可导致高钾血症。常以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切监测血钾和心电图。当血肌酐大于2.5 mg，血钾大于5.0 mmol／L时，不宜使用螺内酯[24]。螺内酯易导致男性乳房增生，影响男性青少年发育迟缓。在Rales研究中发现，螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10%，而安慰剂组仅为1%，差异具有显著性（P＜0.001）[25]。胃肠道反应有恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻和消化性溃疡[26]。目前尚不清楚螺内酯对轻度心功能不全患者的疗效。理论上推测，螺内酯通过改善心血管系统的纤维化和重构，对轻度心功能不全患者应有裨益，但需大样本循证医学研究来证实。

虽然目前对螺内酯有了新的认识，但仍有大量问题有待解决，如螺内酯与RAS是如何相互作用的，自主神经系统与螺内酯相互作用机制是什么，需进一步研究。螺内酯是通过阻滞受体发挥作用，目前常用的醛固酮受体阻滞剂有安体舒通和依普利酮，而依普利酮较贵，不适应常规使用，因此开发新的、不良反应小的、便宜的受体阻滞剂，是未来的发展方向。

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R969；R972+.1

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1006-4931(2015)17-0135-03

徐彬（1984-），男，主管药师，主要从事临床药学工作，（电子信箱）xubin1984hl＠126.com;杨忠英，女，大学本科，主任药师，主要从事临床药学、医院药学工作，本文通讯作者，（电话）021-69695536。

2015-03-30)