治疗多发性骨髓瘤致相关性周围神经病变临床研究

马鸿雁 杨霄鹏

郑州大学第二附属医院 1）血液内科 2）神经内科 郑州 450014

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统的恶性肿瘤，迄今仍是一种难以治愈的疾病，中位生存期3～5a［1］；周围神经病变（PN）是多发性骨髓瘤的一个主要并发症，不仅可由疾病本身引起，也可由MM 的治疗引起。近年来，随着新的治疗药物尤其是蛋白酶抑制剂硼替唑咪、免疫调节药物沙利度胺的应用，多发性骨髓瘤患者的生存时间明显延长，同时其治疗相关医源性神经毒性成为周围神经病变的主要原因，严重影响患者生存质量。两种药物导致PN 的发病机制还不十分清楚。为总结MM 周围神经病变发生的临床特点，探讨可能的发病机制，我们对合并周围神经病变的MM 患者进行了回顾性分析。

1 对象与方法

1.1 病例选择 选取2012－09—2014－09我院就诊51 例初诊多发性骨髓瘤患者接受了以硼替唑米或沙利度胺为主、部分两药联合应用化疗方案治疗。临床标准参照张之南主编的《血液病诊断与疗效标准》中MM 标准，并采用Durie－Salmon（1982年）分期标准。其中PAD 方案治疗组11例（男6例，女5例，平均年龄48岁）；TAD 方案治疗组35例（男18例，女17例，平均年龄52岁）；DT－Vel方案治疗组5例（男2例，女3例，平均年龄50岁）。

1.2 治疗方案 每3～4周为一疗程。PAD 方案：硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11 天；表柔比星15 mg／m2，第1～4天；地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12 天；TAD 方案：沙利度胺200mg／晚，持续口服；表柔比星15mg／m2，第1～14天；地塞米松20 mg／d，第1～4 天、第8～11 天；DTVel方案：地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12天；沙利度胺100～200mg／晚，持续口服；硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11天。

1.3 周围神经病变评判 对所有观察对象评判按美国国立癌症研究所的第3版常规毒性判定标准（NCI CTCAE，version 3.0）进行感觉神经炎和神经病分级。每个化疗周期评价不良反应（利用语言或非语言疼痛分级量表评估神经痛；进行神经系统检查，包括腱反射、痛觉、触觉和两点辨别觉），对日常活动能力进行问卷调查。

周围感觉神经炎分级：1级（轻微）：无临床症状；深部腱反射消失或感觉异常（刺痛），不影响正常功能；2级（中度）：感觉改变或感觉异常（刺痛），影响正常功能，不影响日常生活；3级（严重）：感觉改变或感觉异常，影响日常活动；4级：残疾；5级：死亡。神经痛分级：0级：无；1级：轻度疼痛，不影响功能；2级：中等疼痛，可使用镇痛药，影响功能，不影响日常生活；3级：严重疼痛，使用镇痛药，影响日常生活；4级：残疾。

1.4 统计学分析 采取SPSS 13.0统计学软件进行数据分析与处理，采取χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义（P＜0.05）。

2 结果

11例应用PAD 方案治疗5例发生周围神经病变，总发生率45.45%，其中治疗3个疗程内发生2例（18.18%），治疗3～6个内疗程发生2例（18.18%），6～12个疗程发生1例（9.09%），多为周围神经病变2～3级。35例应用TAD 方案25例发生周围神经病变，总发生率71.42%，其中治疗3个 疗 程 内 发 生2 例（5.71%），3～6 个 疗 程 内 发 生4 例（11.43%），6～12个疗程内发生17例（48.57%），主要为2～3级周围神经病变，2例4级周围神经病变患者均为初诊时即伴有基线水平的1 级PN 患者。此外，5 例应用DT～Vel方案治疗的患者同时应用硼替唑米与沙利度胺，其中2例发生周围神经病变，总发生率约40%，为2～3级周围神经病变。PAD 方案与TAD 方案治疗PN 总发生率无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个疗程及3～6个疗程PAD 方案治疗组PN 发生率均高于TAD 方案治疗组，有统计学意义（P＜0.05）；治疗6～12个疗程PAD 治疗组PN 发生率低于TAD治疗组，有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

随着以硼替佐米或沙利度胺为主的多种联合化疗方案在初发或复发难治的MM 患者中的广泛应用，其所致的不良反应之一的神经病变已逐渐引起临床医师的关注。周围神经病变临床表现的共同点是肢体远端对称性感觉、运动、自主神经障碍；各种感觉缺失呈手套、袜子形布，可伴感觉异常，感觉过度、疼痛，耳鸣等；肌肉无力、肌肉萎缩、四肢腱反射减弱或消失，不能系纽扣，辨别形状、行走困难；自主神经障碍：体位性低血压、心率不齐、心动过缓。痛性神经炎表现为刺痛，麻木，剧痛；烧灼痛；反射活动消失。目前尚无有效的解决方法，大多依靠减少化疗药物剂量或延长化疗间歇期，或使用营养神经药物来缓解症状，疗效甚微。

MM 患者治疗相关周围神经病变的机制尚未完全明确；硼替唑米的作用机制为激活以线粒体为基础的细胞凋亡途径，故目前大多认为在分子水平，线粒体和内质网损伤对硼替佐米导致周围神经病变（bortezomib—induced peripheralneuropathy，BIPN）起到了关键作用，线粒体介导的Ca2＋自我平衡紊乱在硼替佐米毒性中也扮演重要角色。近来部分研究提示，BIPN 可能由自身免疫或炎症因子诱发［2］；沙利度胺导致周围神经病变（halidomide—induced peripheral neuropathy，TIPN）的机制多认为有三个方面机制：（1）可能与沙利度胺抗血管生成作用导致的神经血供减少有关；（2）与沙利度胺对后根神经节神经元的直接毒性作用有关；（3）与沙利度胺对NF—KB 作用而产生的神经营养因子活性紊乱等相关［3］。

在不同的研究中，BIPN 的发病率有较大差异（31%～52%）［4－5］。Richardson等［6］报道，12%的MM 患 者 因PN 减少了硼替唑米剂量，4%的MM 患者由于PN 终止治疗。Jagannath等［7］在54例MM 患者的临床试验结果表明，PN 的发生率为41%，同时研究了两种不同剂量（1.0 或1.3 mg／m2）的硼替佐米对MM 患者PN 的影响，在1.3mg／m2的组中，第6个疗程PN 的发生率达到最高。6例至少有一次减少了硼替佐米剂量，其中2例持续减少，5例终止治疗。综合分析以上报道发现，PN 发生率为35%，其中包括37%的1.3 mg／m2的患者和21%的1 mg／m2的患者。1／2，3，4 级PN的发病率分别为22%、13%。12%的患者需要减少剂量，5%的患者必须终止治疗。尽管治疗延长，大多数BIPN 发生在硼替佐米治疗的前6个疗程，之后则很少发生，表明硼替佐米的周围神经病变主要与其起始剂量有关，而与传统的累积剂量计治疗持续时间关系不大。

PN 的发生和沙利度胺的暴露时间、剂量强度和累积剂量的关系还存在争议。有几个研究证明，PN 的发生与累积剂量成正相关：Rajkumar等［8］报道，有50%～80%的患者发生PN，并且与治疗的剂量有关；Offidani等［9］发现，PN 的发生率与每日应用剂量有关，在150mg／d剂量下，PN 的发生较200mg／d有所减少。然而，其他一些实验未发现PN 的发生与累积剂量之间有显著关系：在Tosi等［10］的试验中，PN 的发生风险主要与沙利度胺持续应用时间相关，而与沙利度胺的累积剂量无关。我们观察TAD 方案治疗患者TIPN 多发生在治疗6－12 疗程，考虑与长时间持续应用有关。

在硼替唑米的治疗方案中，PN 是与剂量相关的不良反应，通常在第一疗程即可发生；而在沙利度胺的治疗方案中，PN 更有可能发生在持续长时间应用时，如果不及时停用沙利度胺，PN 可能恶化且变成不可逆性。我们的临床观察表明，BIPN 与TIPN 总发生率无显著性差异，但在治疗早期3～6个疗程BIPN 发生率明显高于TIPN，两者有显著性差异，治疗晚期6～12个疗程TIPN 发生率明显高于BIPN，两者有显著性差异。在5例DT－Vel方案治疗患者中联合应用硼替唑米及沙利度胺治疗，其中2 例发生PN，因样本量太小，无法统计分析，文献资料显示两药联用未发现周围神经毒性叠加现象。

结合文献资料显示BIPN 在硼替唑米减量或停药后大多可以得到改善／稳定或完全消退；而TIPN 可能是永久性的，一些研究指出TIPN 只能缓慢地得到改善、甚至不能改善［11］。如患者经济条件允许，无论从疗效抑或从神经毒性考虑，均应优先考虑应用以硼替唑米为主化疗方案治疗多发性骨髓瘤。

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