疑似卡马西平合用多种药物致超敏反应综合征1 例

李 庚 (江苏省省级机关医院药学部临床药学科，南京 210024)

1 病例资料

患者，男性，70 岁，8 年前因颈椎病在外院手术治疗，术后出现脊髓损伤情况，胸部以下感觉和运动功能障碍明显，同时出现排尿障碍，近年来以尿潴留为主，每日按压膀胱和自家导尿处理，曾行膀胱内相关治疗，效果一般。门诊就诊后以“神经源性膀胱、脊髓损伤、高位截瘫、高血压病、冠心病”于2014年7 月26 日收住入院。

患者长期口服硝苯地平控释片、美托洛尔缓释片、依那普利、辅酶Q10、曲美他嗪、帕罗西汀、巴氯芬、麝香保心丸、益心舒胶囊、通塞脉片等。入院后，患者因疼痛口服加巴喷丁片，出现胃肠道不适，遂改用卡马西平片，患者仍然出现胃肠道不适、呕吐，消化科会诊后给予口服莫沙比利、胰酶肠溶胶囊、复方阿嗪米特，静脉滴注泮托拉唑。考虑患者出现尿路感染并急性胃肠炎，又加以替卡西林/克拉维酸钾抗感染治疗。

患者于2014 年8 月8 日出现全身散在红色丘疹，白细胞计数9.6 ×109/L，中性粒细胞计数6.6 ×109/L，中性粒细胞百分比0.68，嗜酸性粒细胞计数0.7 ×109/L，嗜酸性粒细胞比值0.08，血清乳酸脱氢酶278 U/L，C 反应蛋白10.6 mg/L，考虑过敏因素的可能，给予异丙嗪注射，并口服氯雷他定片，停用近5 日用药莫沙比利、胰酶肠溶胶囊、复方阿嗪米特、泮托拉唑、替卡西林/克拉维酸钾等。其他口服药物继续使用，继续观察患者情况。2014 年8 月10 日发现患者颜面部以及全身有明显浮肿，无明显呼吸困难，无恶心呕吐，食欲睡眠良好，体温正常，给予地塞米松5 mg 注射以及葡萄糖酸钙注射治疗后，仍有明显水肿情况。患者全身皮疹较前加重，有明显浮肿情况，出现喉头变声，未出现喉头水肿。建议患者停用所有药物，但患者因担心血压升高及可能出现的胸部及四肢痉挛不愿停用此类药物，此时用药为卡马西平片、巴氯芬、依那普利、硝苯地平控释片、麝香保心丸、曲美他嗪、帕罗西汀、美托洛尔缓释片。2014 年8 月12 日，患者皮疹继续加重，再次与患者沟通后，停用所有口服药物，并于患者床边备硝苯地平片、巴氯芬以防止患者突然的血压升高和全身痉挛。并使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg 治疗，氯雷他定片抗组胺，同时加用丙种球蛋白，并用头孢哌酮/舒巴坦钠抗感染治疗。2014 年8 月17 日，患者体征未见好转，白细胞计数19.0 ×109/L，中性粒细胞计数10.5 ×109/L，中性粒细胞百分比0.55，嗜酸性粒细胞计数4.5 ×109/L，嗜酸性粒细胞比值0.24，血清乳酸脱氢酶400 U/L1，C 反应蛋白18.2 mg/L，组织全院会诊，建议在现有激素使用情况下，加用地塞米松10 mg，同时建议血浆置换。后拟定诊疗方案为:早6:00 地塞米松10 mg 静脉滴注，晚17:00 应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg 静脉滴注;头孢哌酮/舒巴坦钠1.5 g，1 日2 次，静脉滴注;丙种球蛋白20 g，1 日1 次，静脉滴注;氯雷他定片10 mg，1 日1 次，口服。5 d 后，患者皮肤颜色变深，并出现部分破溃，基本情况转好，生命体征稳定。根据患者病情，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量治疗。至2014 年8 月29 日，激素、抗感染用药全部停止使用，患者皮肤颜色恢复正常，破溃处结痂且干燥无渗出，期间患者全身出现大量皮屑脱落，患者体征平稳，未出现病情反复。

2 讨论

患者口服药品品种和数量均较多，长期口服一直未出现明显不良反应，患者出现超敏反应综合症(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)。经查阅文献，患者本次住院期间用药中，卡马西平较易引起严重药疹，包括多形红斑型药疹、Stevens—Johnson 综合征、DIHS 等，据报道卡马西平不良反应的发生率约为30% ～50%［1］。该患者体征符合DIHS。DIHS 是一种威胁到生命的全身反应，以皮疹、发热、肝炎、淋巴结病和伴嗜酸性粒细胞增多性白细胞增多症为特征的综合症候群［2］。研究结果表明，DIHS 主要由芳香族抗惊厥药引起，与之相关的原因药物有:卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、米诺环素、别嘌呤醇、氨苯砜、地尔硫卓、阿巴卡韦、奈韦拉平和非甾体类抗炎药，如布洛芬等［3-4］。在可能的情况下，进行对亚裔人(除外日本、韩国)使用卡马西平治疗前需要进行HLA-B 1502 基因筛查［5］。

糖皮质激素是药疹的首选药物，应及早、足量应用。轻、中度药疹可给予相当于泼尼松40 ～60 mg/d 的剂量，重度药疹如大疱性表皮松解型药疹可用到注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 ～120 mg/d，甚至可用冲击疗法(注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 ～1 000 mg/d 或相当量的地塞米松，连续3 ～5 d)［6］。池泽善郎等［7］也主张依患者体质量、疾病严重程度及进展情况先给半量冲击:注射用甲泼尼龙琥珀酸钠0.5 g/d，用3 d，连续静脉滴注，继而增量至1.5 ～2.0 g/d，用3 d，连续静脉滴注。但也有学者推荐，对DIHS、渗出性多形红斑、中毒性表皮坏死松懈症的治疗方案为:1 日1.0 g/kg，用3 d［8］。

本例患者使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg 联合地塞米松10 mg 治疗，取得了一定的疗效。但在糖皮质激素类药物临床应用指导原则中未提到可否联合使用糖皮质激素，对于联用中效糖皮质激素和长效糖皮质激素的疗效则需要临床进一步观察。

［1］ Bu H Z，KANG P，DEESE A J，et al. Humanin vitroglutathionyl and protein adducts of carba-mazepine-10，11-epoxide，a stable and pharmacologically active metabolite of carbamazepine ［J］. Drug Metab Dispos，2005，33(12):1920-1924.

［2］ Shiohara T，Kano Y.A complexinteraction between drug all ergy and viral infection［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2007(33):124-133.

［3］ Calligaris L，Stocco G，Iudicibus SD，et al. Carbamazepine Hypersensitivity Syndrome triggered by a human herpes virus reactivation in a genetically predisposed patient［J］. Int Arch Allergy Immunol，2009(149):173-177.

［4］ Kumari R，Tim _ shine DK，Thappa DM. Drug Hypersensitivity Syndrome［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2011(77):7-15.

［5］ 何汝茜，范甜甜，包怡心，等. 抗癫痫药物致皮肤型药物不良反应与HLA 基因关系的研究进展［J］.药物流行病学杂志，2014，23(3):189-194.

［6］ 卫生部办公厅. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则［S］. 卫办医政发［2011］23 号.2011-02-16.

［7］ 池泽善郎，姚月歌. DIHS 及SJS/TEN 重症药疹的治疗［J］. 日本医学介绍，2004(2):74-78.

［8］ Sehcuerman O，Nofeeh-Moses Y，Raclhmel A，et al. Sueeessful Sueeessful treatment of anti-epileptic drug hypersensitivity syndrome with intravenous immune globulin［J］. Pediatrics，2001，107(1):E14.