缺血修饰白蛋白的临床应用进展

杨国建 孙福成

作者单位：100730北京医院心内科

虽然已有多种心肌损伤生化标记物用来检测急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的不同阶段，但还缺乏一种在心肌坏死前识别心肌缺血的生化标记物，这种标记物可以帮助我们及早发现并采取有效措施阻止心肌坏死的过程。缺血标记物的临床研究很有挑战性，主要限制因素包括合适研究人群的选择、最佳判定值的制定、诊断试验的有效进行、心脏特异性的缺乏以及没有针对心肌缺血可参考的金标准［1］。因此，制定一个诊断ACS的简便标准十分必要，若不能及时诊断，便会延误治疗，增加风险，导致预后不良。临床上需要一种敏感的、价廉的、能早期检测心肌缺血的生物标记物来补充目前已有的心肌损伤标记物。迄今为止，缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是唯一经过美国食品和药物管理局批准的检测组织缺血的生物标记物［2］。IMA可以检测心肌不可逆损伤前的缺血阶段，可通过钴蛋白结合试验测量，其对早期诊断ACS有重要意义。本文将对IMA的病理生理特点及临床应用进展作一综述。

1 IMA的定义

白蛋白能结合多种配体，成为循环中各种内源性及外源性毒性分子的缓冲剂，从而减少毒性分子作用。白蛋白分子的氨基末端，尤其是天门冬氨酰-丙氨酰-组氨酰-赖氨酸序列，是过渡金属如钴、铜、镍等的主要结合位点。在20世纪90年代早期，Bar-Or等［3］发现，白蛋白接触缺血组织后，其氨基端发生改变，与金属的结合力降低，形成IMA。目前认为，白蛋白转换为IMA的机制包括缺氧、酸中毒、过氧化损伤、能量依赖的膜破坏及接触游离的铁和铜等［2］。IMA并不是一种组织特异性的缺血标记物，其升高可见于多种疾病，包括脑血管疾病（缺血性脑卒中、脑出血、癫痫）、外周血管疾病（动脉闭塞、深静脉血栓）、终末期肾病、晚期肝硬化、急性感染、恶性肿瘤、系统性硬化和妊娠等［4-9］。

在非病理状态下，IMA仅占白蛋白总量的1% ～2%，而在缺血状态患者中则升高至6%～8%。它可以提示心肌坏死前的早期缺血阶段，据报道在缺血发生的6～10 min内即可检出 IMA 阳性，并可持续 6 h［10-11］；Hjortshøj等［12］的研究发现，ST段抬高型心肌梗死患者中，在初次PCI术后2.5 h内IMA降至正常，这表明IMA的清除是很快的。

2 IMA的检测方法

现有多种IMA的检测方法，常用的方法是比色测定法，还有液相色谱法、质谱测定法以及磁共振等，但都不适合当前的临床常规分析。目前，IMA检测的参考方法还未建立，也无统一标准的国际参考品和参考程序。因此，每个试剂厂商均定义自家的IMA单位，一般采用AB和IMA两种报告方式。目前测定IMA的ACB法为比色法，通过检测白蛋白与钴结合力的下降间接测定IMA水平［13］，钴与血清白蛋白（human serum albumin，HsA）的结合主要受血浆pH值、HsA浓度、HsA的N末端、血浆半胱氨酸/胱氨酸比率及HsA的第34位半胱氨酸的氧化状态等因素影响［14］。

3 IMA的临床应用

3.1 ACS标记物

心肌肌钙蛋白在ACS患者发病1 h内的敏感度是很低的，而 IMA 可以对 ACS 做出更早的诊断［15］。 Bar-Or等［10］和Sinha等［11］研究发现，在PCI术中通过球囊扩张使冠状动脉一过性供血减少，缺血发生的6～10 min内IMA即可较术前升高。这表明IMA可以在心肌缺血发生的极早期对其做出诊断，比心肌肌钙蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）更早。

近几年研究显示，IMA对ACS有很高的诊断价值，敏感度为88% ～92%，特异度为60% ～89%［16-18］。IMA联合现有心肌坏死标记物对ACS具有更高的诊断价值。Collinson等［19］在对538例因胸痛就诊的患者研究中发现，IMA联合心肌肌钙蛋白诊断ST段抬高型心肌梗死有100%的敏感度。在一项荟萃分析中，IMA联合心肌肌钙蛋白和心电图对早期诊断ACS有94.4%的敏感度和97%的阴性预测值［20］。

与cTnI相比，IMA在不稳定型心绞痛的诊断中更有价值。Wudkowska等［21］将112例 ACS患者分为 cTnI升高和不升高两组，结果发现两组患者IMA均较健康对照组明显升高，但两组间IMA无明显差异，表明IMA对cTnI不升高的ACS即不稳定型心绞痛患者也有诊断价值。Kountana等［22］的研究发现，IMA对不稳定型心绞痛的诊断敏感度和阴性预测值分别为40%和72.7%。Roy等［23］发现，对心电图正常和 cTnI阴性的 ACS患者，IMA诊断的敏感度为90.6%。

3.2 动脉粥样硬化斑块负荷标记物

最近研究发现，IMA的形成与动脉粥样硬化斑块形成的初级阶段有关［24-26］。糖尿病患者血IMA浓度升高，而且与血糖控制水平相关。在糖尿病患者中，高血糖、氧化应激和乳酸升高导致慢性缺氧刺激IMA的形成［24］。高脂血症的患者中IMA也是升高的，而且与总胆固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白抗体和高敏C反应蛋白有关［26］。稳定型冠心病患者的IMA浓度也有升高的报道［26］。

3.3 心肌损伤标记物

对于射频消融术后IMA浓度的研究，结论并不一致的［27-28］。这可能是由于检测IMA的时间点不同而导致结果不同。射频消融能引起心肌坏死，但是否会合并前述的心肌缺血仍有待进一步研究。在植入永久起搏器和除颤器的患者中IMA浓度明显升高，其机制可能是活性氧对白蛋白氨基端的损伤或者细胞水平的破坏［29］。在扩张型心肌病患者的研究中发现，和健康人相比IMA浓度无明显升高［30］。综上来看，IMA在非缺血性心肌损伤中的应用还需要进一步的临床研究。

3.4 IMA的预测价值

对IMA用来预测ACS患者的不良临床事件也进行了研究。ACS患者症状出现后1 h内的IMA浓度被证实是能预测短期和长期预后的［31］。在ST段抬高型心肌梗死患者行PCI术后，入院时IMA浓度不仅能预测30 d死亡率，还能预测充血性心力衰竭的发生率［32］。IMA对非ST段抬高型心肌梗死也有一定的评估预后价值［33］。 Van Belle等［34］的研究发现，急性心肌梗死患者入院后24 h内的IMA浓度能够预测1年内的不良心脏事件发生。Worster等［35］的研究显示，在最后1次胸痛后6 h的IMA浓度不能预测不良事件。然而，这个研究中IMA浓度是在最后1次胸痛发作后6 h检测的，这个时间对能快速恢复正常的IMA来说相对较晚。另外，对IMA这样一种特异性不高的标记物，假阳性结果会使IMA浓度升高与严重心血管事件之间的关联性降低。

4 IMA的应用前景

IMA是目前可以检测心肌坏死前缺血阶段的生物标记物，它可以在缺血发生的很早期升高，其临床意义主要体现在对ACS早期诊断价值，尤其是结合心电图和心肌肌钙蛋白等现有诊断手段更能提高其敏感度和特异度。另一方面，目前的心肌标记物如心肌肌钙蛋白等对不稳定型心绞痛的诊断价值很低，而IMA在不稳定型心绞痛患者中也会升高，这对临床诊断不稳定型心绞痛也有一定帮助。此外，IMA对预后的提示作用被逐渐认识，对患者的危险分层、近期和远期预后都有一定提示作用。但是，有关IMA在冠心病一级预防和检测无症状心肌缺血的研究很少。IMA形成的具体机制、心脏特异性、在ACS后1 h内的血流动力学、临床应用时临界值的选择等仍需要更多的临床研究和证据支持。