功能性二尖瓣反流的治疗进展

2015-01-23叶蕴青吴永健

中国心血管杂志 2015年6期

叶蕴青吴永健

作者单位：100037中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院

功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）是指瓣膜结构正常，反流是由于左心室扩大或重构导致的二尖瓣前后叶闭合不全，也称继发性二尖瓣反流（secondary mitral regurgitation）。FMR是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的常见并发症，国外文献报道，80%以上的CHF患者伴有不同程度的 MR，其中重度 MR的发生率为18.9%［1］。FMR发病机制较复杂，目前所知的包括：左心房、左心室扩大导致二尖瓣环扩张；左心室重构及形态改变导致乳头肌排列紊乱及功能异常；左心室收缩功能减退导致关闭二尖瓣的力量减弱以及心肌收缩不同步［2-4］。FMR的病理生理改变包括：MR使左心房压及容积增加，并逐渐出现左心房扩大，左心室容量负荷增加、室壁张力增高，左心室重构扩大，致使MR加重，引起恶性循环。FMR可导致CHF患者预后不良，且MR越重，其预后越差［5］。

FMR的治疗目标在于改善心脏功能、缓解症状及提高生活质量，减少再住院及死亡率。近年来FMR的治疗有了较大进展，除传统药物治疗外，心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）及外科手术治疗均有不同程度发展，经导管微创治疗则是指南认可的最新治疗方法。与原发性二尖瓣反流（primary mitral regurgitation，PMR）不同，FMR不存在瓣膜器质性病变，修复瓣膜虽然可打断恶性循环链，但无法改变根本的心肌病变，治疗效果通常不佳。所以，目前对于FMR的治疗仍然存在争议。本文通过回顾现有文献，旨在探讨FMR治疗方法的选择、适应证、外科及介入治疗时机及疗效。

1 药物治疗

药物是FMR的一线治疗，也是所有治疗方法的基石［6］。指南推荐的药物包括正性肌力药、利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂及RAS抑制剂［6］。其作用机制为通过减少左心房、左心室的容量负荷、降低外周血管阻力、增加二尖瓣跨瓣压差及逆转左心房、左心室及二尖瓣环的扩张及重构等来改善FMR。β受体阻滞剂及RAS抑制剂可改善心肌重构及预后，推荐应用于所有左心室功能不全及FMR的患者。但总体而言，药物治疗对于改善FMR的效果不佳。一项随机研究给予138例扩张型心肌病患者固定剂量的地高辛、利尿剂及RAS抑制剂，随机分到美托洛尔组（逐渐滴定至50 mg 3次/d）或安慰剂组。6个月后，相比安慰剂组，美托洛尔组患者的左心室舒张末径明显缩小，但仅有42%患者的MR得到改善（安慰剂组为20%），且两组患者的症状、再住院以及死亡率差异无统计学意义［7］。 Agricola等［5］随访了 404例FMR患者，对于轻、中及重度FMR，单纯药物治疗4年的心血管死亡率分别为6%、43%及45%（P=0.003）。当标准药物治疗下患者仍有症状且左心室功能进行性恶化时，则有进行外科或介入干预的适应证。

2 CRT治疗

心力衰竭合并FMR患者，标准药物治疗后仍射血分数≤35%、窦性心律合并左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）、QRS＞150 ms是 CRT治疗的Ⅰ类适应证；而对于非LBBB但QRS＞150 ms或LBBB、QRS间期120～149 ms的患者，也可能从CRT治疗中获益［8］。一项研究纳入63例心力衰竭合并中重度FMR的患者，接受CRT治疗后，43%的患者获得即刻的反流改善≥1级［9］。其近期改善FMR的作用机制可能包括：（1）通过适时的房室传导间期达到房室顺序运动的协调，改善左心室充盈，最大限度地减少FMR；（2）减少室内非同步收缩使左心室心肌收缩力增强，左心房室间压力阶差增大；（3）各组乳头肌之间达到最佳时间的机械同步化收缩，减少FMR。其远期获益的机制主要与逆转左心室重构，左心室腔回缩有关。MIRACLE研究结果显示，对于纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ/Ⅳ级、左心室射血分数≤35%、QRS≥130 ms患者，相比对照组，CRT治疗可显著降低左心室舒张末径，增加左心室射血分数，并持续改善MR［10］。另一项关于CRT的随机对照研究CARE-HF也有类似的结果［11］。影响CRT治疗的因素是多方面的。现有研究一致表明，术前FMR严重分级、心室机械不同步程度、左心室电极放置位置是影响疗效的重要因素，起搏器参数设置也直接影响CRT的疗效［12］。

3 外科手术治疗

2014年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会的心脏瓣膜病指南中对于FMR外科手术治疗有3个推荐［6］。对于慢性重度FMR需要行冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG）或主动脉瓣置换术的患者，行二尖瓣手术是合理的（Ⅱa，C）。慢性中重度FMR患者需行其他心脏手术时，可以考虑同时行二尖瓣成形术（Ⅱb，C）。对于经标准心力衰竭药物治疗仍有明显症状的慢性重度FMR，可以考虑行单纯MV手术（Ⅱb，C）。尽管外科手术可以纠正MR，但无法改变原发的心肌病变及持续存在的左心室重构，也未证实能够提高生存率［13］。

二尖瓣瓣环成形术（mitral valve annuloplasty，MVP）是最常见的二尖瓣成形术术式。与单纯药物治疗相比，不需行CABG的患者行单纯MVP治疗并未证实能改善预后。尽管植入成型环早期结果很令人鼓舞，但远期随访未发现能提高生存率。密歇根大学对419例重度FMR患者中的126例施行单纯MVP，通过平均5.5年随访，药物治疗组及手术组的死亡率分别为38%和48%［5］。另外，MVP术后MR复发很常见，术后6～12个月15% ～25%的患者出现中重度MR，术后5年，这一比例增加至近70%［14］。FMR复发的危险因素包括术前MR的程度、中心性或多处反流、左心室严重扩大、基底段室壁瘤形成、瓣叶错合高度≥11 mm［15］。

二尖瓣置换术（mitral valve replacement，MVR）是最早应用于治疗FMR的术式，但很快就被放弃了。这是由于早期手术切除了瓣叶及瓣下结构，结果造成瓣环-左心室不连续及左心室功能不全。最新的MVR术式保留瓣叶及瓣下结构，同时也保留了左心室功能。MVR手术适用于错合高度≥11 mm、乳头肌断裂（如急性缺血性MR）、基底段室壁瘤形成、复杂MR伴多处反流束、MVP术后复发以及MVP手术经验不多的术者［15-16］。

临床研究已证实，MVP围术期风险更低，而MVR远期MR复发率更低。但也有研究显示，保留瓣下结构的MVR术式围术期死亡率与MVP接近甚至更低［17］。一项研究纳入144例缺血性 MR患者，均行 CABG，再联合 MVP或MVR。两组患者术后8年死亡率类似，但MR复发及二次手术的发生率，MVP组是MVR组的2.8倍［18］。有研究显示，MVP术后MR复发的最强预测因子是下壁基底段室壁瘤形成［19］，所以对于这类患者，应首先选择MVR。但由于疗效仍不确切，不需行CABG的患者很少单纯行二尖瓣外科手术，所以更微创的经导管技术应运而生。

4 经导管微创治疗

经导管二尖瓣手术作为一种微创的介入手术方法，因其具有创伤小、相对安全、疗效好等优点，可以避免CHF患者外科手术的多种并发症，成为FMR治疗的另一选择，具有远大的发展前景。目前经导管手术包括缘对缘修补术（edgeto-edge）、直接或间接二尖瓣瓣环成形术、腱索折叠术、二尖瓣置换术等。Edge-to-edge技术最常用的器械是二尖瓣夹（MitraClip）［20］，这项技术在国际上已经广泛应用（＞15 000例手术），目前已拥有较多的临床研究循证结果。

MitraClip主要是模拟外科手术过程，经导管从股静脉穿刺进入房间隔，将二尖瓣夹释放，夹合二尖瓣前后叶的游离缘，形成双孔。动物实验显示，二尖瓣夹在术后6～10周内实现充分的内皮化，术后6个月心脏解剖发现二尖瓣夹被自身内皮组织完全覆盖［21］。 Tamburino 等［22］关于 MitraClip 技术的超早期分析研究表明，手术成功率为96.8%，术后30 d内无心原性死亡，术后左心室容积、二尖瓣环大小均明显缩小。EVERESTⅡ是一项将MitraClip与传统外科二尖瓣手术进行比较的随机对照研究，共纳入278例相对低危的3+/4+级MR，随机分配至MitraClip组和外科MVP组，结果表明，虽然MitraClip组在减少MR及左心室重构效果上比外科手术组低，但操作安全性更高，在临床症状改善上两组相近［23］。自从MitraClip在欧洲批准上市后，这项技术广泛应用于外科手术高危或禁忌的FMR患者。大量的注册登记研究已经证实了该项技术的安全性及较好的早期预后［24］。TRAMI研究是迄今为止欧洲最大型的注册登记研究，在德国20家中心的1 064例患者接受了MitraClip治疗，其中位年龄为75岁，87%的患者为NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级，69%的患者左心室射血分数＜50%，其中FMR占71%，并且平均STS评分为10分。研究结果显示，手术成功率为95%，无手术死亡。术后3个月随访结果显示，12%的患者死亡，12%的患者因心力衰竭再入院，69%的患者NYHA心功能分级维持在Ⅰ/Ⅱ级［25］。ACCESS-EU研究中，欧洲 14家中心的567例患者接受了MitraClip手术，患者平均Euro-SCORE为23分，77%的患者为FMR。研究结果显示，二尖瓣夹植入成功率为99.6%，其中49%的患者植入多个，无手术死亡，术后91%的患者MR改善为≤2+级。1年随访结果表明，NYHA分级及6 min步行试验改善［26］。以上研究均表明，MitraClip可有效减少FMR，改善NYHA分级、逆转左心室重构；高植入成功率及低手术不良反应发生率已证实MitraClip治疗病情复杂的高危人群的安全性。

2012年，欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会的瓣膜性心脏病治疗指南中指出，有症状的重度FMR患者，被判定不宜手术治疗或外科手术高危，强化药物治疗效果不佳，预期寿命超过 1 年者，可以考虑 MitraClip 技术（Ⅱb，C）［27］。2013年，美国心脏病学会基金会/美国心脏协会的心力衰竭指南中，对于药物治疗无效的重度症状性FMR，经“心脏团队”慎重评估后，可以考虑 MitraClip 技术（Ⅱb，B）［28］。 2014年，美国心脏病学会基金会/美国心脏协会的瓣膜病治疗指南中没有关于应用经导管二尖瓣修复技术治疗FMR的推荐，但对于外科手术高危或禁忌的PMR患者，可以考虑该技术（Ⅱb，B）［6］。