2015年心血管病药物治疗学领域要点回顾

郭艺芳

作者单位：050051石家庄，河北省人民医院老年心脏科

2015年度，心血管病药物治疗学研究领域收获颇丰。先后揭晓的一系列随机化临床试验结果进一步完善了心血管病的防治策略，此间颁布的多项指南性文件将会对心血管病的规范化防治起到积极促进作用。概括来讲，本年度以下内容最值得关注：

1 降压治疗领域

沉寂数年之后，新近结束的4项随机化临床试验为高血压防治注入了新理念并引起了国内外学者的广泛关注。

1.1 SPRINT研究

SPRINT 研究 （Systolic Blood Pressure Intervention Trial，收缩期血压干预试验）对于最佳血压控制目标进行了探讨［1］。此研究旨在论证强化降压可以更为显著地降低复合心血管终点事件发生率。共纳入9 361例≥50岁的高血压患者，除外确诊糖尿病与脑卒中的患者。将其随机分为两组，即标准降压组（收缩压目标值＜140 mmHg）或强化降压组（收缩压目标值＜120 mmHg），主要复合终点为：首次发生心肌梗死、急性冠状动脉综合征、卒中、心力衰竭或心血管死亡。原计划随访4～6年，但因强化降压组获益显著，在平均随访3.26年后提前结束。结果显示，在整个随访期间，强化降压组和标准降压组患者实际达到的平均收缩压水平分别为121.5 mmHg与134.6 mmHg。两组患者主要复合终点事件发生率分别为5.2%与6.8%（P＜0.001）。单个终点中，心力衰竭发生率分别为1.3%与2.1%（P=0.002），心血管死亡率分别为0.8%与1.4%（P=0.005），任何原因死亡率分别为 3.3%与4.5%（P=0.003）。两组患者之间心肌梗死、急性冠状动脉综合征以及卒中的发生率差异均无统计学意义。两组间严重不良反应事件发生率差异无统计学意义（38.3%比37.1%，P=0.25）。本研究提示，对于特定人群的高血压患者，将收缩压控制在120～130 mmHg之间可更为显著地改善预后。

1.2 PARAMETER研究

PARAMETER研究（Prospective Comparison of an Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor With an Angiotensin-Receptor Blocker Measuring Arterial Stiffness in the Elderly，血管紧张素受体脑啡肽抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂对老年人动脉弹性的前瞻性比较研究）论证了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂Entresto对于老年单纯收缩期高血压的治疗作用。共纳入454例≥60岁的单纯收缩期高血压患者并随机分为两组，分别接受Entresto或奥美沙坦治疗。结果显示，治疗8周和12周后，Entresto在降低中心动脉收缩压、中心动脉脉压或肱动脉收缩压等方面的疗效均优于奥美沙坦，且前者可以更为有效地改善动脉弹性功能。Entresto的这一作用特点完全契合老年高血压的临床特点，因而有望成为一种具有良好应用前景的治疗老年高血压的药物。

1.3 PATHWAY-2与PATHWAY-3研究

PATHWAY-2（OptimalTreatmentforDrug-Resistant Hypertension，难治性高血压的最佳治疗）与 PATHWAY-3 （Comparison of Single and Combination Diuretics in Low-Renin Hypertension，低肾素活性高血压患者单用或联合使用利尿剂的比较）研究再次探讨了利尿剂在降压治疗中的重要地位与用药方法。依照国内外现行高血压指南，治疗无明显合并症的顽固性高血压的一线药物主要包括A（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）、C（钙通道阻滞剂）、D（利尿剂）。由A+C+D所组成的三药联合方案适用于多数顽固性高血压患者。经过这一方案足量充分治疗后若血压仍不达标，可以考虑加用α阻滞剂、β阻滞剂或醛固酮拮抗剂。PATHWAY-2研究旨在探讨经A+C+D充分治疗后血压仍不能达标的难治性高血压患者，分别加用多沙唑嗪、比索洛尔、螺内酯或安慰剂后，何种治疗方案能够更为有效地控制血压。结果表明，将螺内酯作为第4种降压药物较其他药物能够更显著地降低血压水平，进而提高降压达标率。这一研究证实了螺内酯在顽固性高血压治疗中的重要作用，对于指导顽固性高血压的药物治疗具有良好的实用意义。PATHWAY-3研究以肥胖高血压患者为研究对象，比较了单用阿米洛利、单用氢氯噻嗪或联合应用半量阿米洛利与半量氢氯噻嗪对糖代谢的影响以及降压作用。结果显示，半量联合应用保钾利尿剂和排钾利尿剂对血糖和血钾无明显影响，且其降压作用更为显著。PATHWAY-2与PATHWAY-3研究为临床上更为合理地应用螺内酯、阿米洛利、氢氯噻嗪提供了有价值的依据，有助于更为充分地发挥这3种传统的利尿降压药的临床作用。

1.4 高血压防治指南的更新

《中国高血压防治指南》是我国高血压防治工作的基本依据，现行的版本于2010年发布。新近，中国高血压联盟与国家心血管病中心等机构组织专家，正式启动了该指南的修订工作。这一指南将为我国高血压的防治工作提供更新、证据更为充分的模版。今年年初，加拿大高血压防治指南与台湾地区高血压指南的更新，也引起了我国学者的讨论和关注。其中的一些推荐建议对我国指南的修订有一定参考和借鉴价值。

2 降糖治疗领域

心血管并发症是2型糖尿病患者致死致残的主要原因，因此防治大血管病变是糖尿病综合管理的关键目标。本年度内揭晓的两项降糖治疗研究为此提供了重要信息，对于糖尿病患者心血管并发症的防治必将起到深远影响。

2.1 EMPA-REG OUTCOME研究

EMPA-REG OUTCOME研究（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，2型糖尿病患者恩格列净心血管终点事件试验）首次证实降糖药物可以降低心血管风险［2］。该研究共纳入7 020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1∶1∶1的比例随机分为恩格列净（10 mg，1 次/d）、恩格列净（25 mg，1 次/d）或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位随访时间为3.1年。结果显示，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%，任何原因死亡的相对风险降低32%。近年来，各国颁布的2型糖尿病防治指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REG OUTCOME研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统地位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数2型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于钠-葡萄糖同向转运体-2抑制剂的心血管终点试验论证。此外，价格因素也会对其临床广泛应用产生重要影响。尽管如此，因为这是有史以来第一项证实降糖药物治疗可以减少心血管事件的临床研究，使得EMPA-REG OUTCOME研究成为继UKPDS研究以来最具划时代意义的降糖药物试验。

2.2 ELIXA研究

ELIXA研究（Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome，利西拉来急性冠状动脉综合征评估试验）首次探讨了胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂的心血管效应。这是第一项关于GLP-1激动剂的心血管终点试验，旨在证实利西拉来治疗能够降低受试者心血管事件发生率与死亡率。共纳入6 068例近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者，随机分为利西拉来或安慰剂治疗组。其主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院所组成的复合终点。实际随访2年。结果表明，利西拉来或安慰剂组主要终点事件发生率分别为13.4%和13.2%（HR：1.02，95%CI：0.89 ～1.17），即两组间主要终点事件发生率差异无统计学意义。据此，ELIXA研究未能证实研究假设，提示GLP-1受体激动剂利西拉来治疗不能降低近期发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者的主要心血管终点事件发生率。但本研究证实利西拉来具有良好的心血管安全性。早期的观察性研究显示，GLP-1受体激动剂除了降糖作用之外，还能对体重、血糖、血脂等心血管危险因素产生有益的影响，因而很多学者认为应用这些药物治疗可能降低糖尿病患者的临床心血管终点事件发生率，但ELIXA研究结果却未能证实这一推测。

2.3 TECOS研究

TECOS研究（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin，西格列汀心血管终点评估试验）再次论证了二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的心血管安全性［3］。 DPP-4抑制剂是临床应用日益广泛的一类新型降糖药物。此前结束的SAVOR-TIMI 53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-TIMI 53，糖尿病患者沙格列汀血管结局评估）［4］与 EXAMINE 研 究 （Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome，伴2型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者阿格列汀与标准治疗心血管终点评估）［5］证实，此类药物整体心血管安全性良好，但接受DPP-4抑制剂治疗的患者因心力衰竭住院的风险呈现出不同程度的增高，使得人们把目光集中到TECOS研究上。此研究共纳入14 735例年龄≥50岁且具有心血管病史的2型糖尿病患者，将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定型心绞痛）。中位数随访时间约为3年。研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率、全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院等终点事件发生率差异均无统计学意义。因心力衰竭住院率均为3.1%。TECOS研究的主要价值在于再次论证了DPP-4抑制剂的心血管安全性，并在一定程度上打消了人们对其增加因心力衰竭住院风险的顾虑。

3 降胆固醇治疗领域

去年结束的 IMPROVE-IT研究（Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，益适纯有效性国际研究：进一步改善结局）显示，与单用他汀治疗相比，在他汀治疗基础上联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布不仅能够进一步降低胆固醇水平，还可更为有效地减少急性冠状动脉综合征患者不良心血管事件的风险［6］。这一研究有力论证了降低胆固醇水平是冠心病患者临床获益的根本保障。在此背景下，今年先后结束的数项关于前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的研究引起了国内外学者的广泛关注。ODYSSEY系列研究与OSLER研究等多项试验显示，PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用。基于现有研究结果，美国FDA于本年度批准两种PCSK9抑制剂上市，为难治性高胆固醇血症的药物治疗提供了新选择。虽然关于此类药物的临床终点事件研究仍在进行中，但国内外学者普遍认为此类药物具有良好的应用前景。

本年度内，中国血脂异常防治指南的修订工作已经启动。预期上述新的研究结果将在一定程度上对我国指南产生影响。

4 抗血小板治疗领域

4.1 PEGASUS-TIMI 54试验

多项研究显示，无论是否接受冠状动脉介入治疗，急性冠状动脉综合征患者均应进行双联抗血小板治疗。但对于稳定性冠心病患者，双联抗血小板治疗是否能使患者更多获益尚不明确。PEGASUSTIMI 54试验（Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54，陈旧心肌梗死患者在阿司匹林基础上应用替格瑞洛或安慰剂对心血管事件的预防作用-TIMI 54）是首项针对稳定性冠心病患者所进行的双联抗血小板治疗的临床研究，旨在探讨心肌梗死后病情相对稳定的患者接受双联抗血小板治疗的有效性和安全性［7］。采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入21 162例1～3年前发生心肌梗死且不伴出血高危因素的患者。全部受试者均接受小剂量阿司匹林治疗，并在此基础上将其随机分为3组，分别予以替格瑞洛90 mg 2次/d，替格瑞洛60 mg 2次/d，或安慰剂治疗。主要终点为由心血管死亡、心肌梗死和卒中所组成的复合终点。实际中位随访时间为33个月。结果显示，与安慰剂组相比，两种剂量的替格瑞洛治疗组患者终点事件发生率均有降低（3组终点事件发生率依次为7.85%、7.77%、9.04%，差异有统计学意义）。3组患者TIMI主要出血事件发生率依次为2.6%、2.3%、1.06%，差异有统计学意义，即两种剂量的替格瑞洛治疗组的出血事件风险均高于安慰剂组，但3组间非致死性颅内出血或致死性出血事件风险差异无统计学意义。本研究提示，对于既往有心肌梗死病史、同时存在一种或多种心血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、多支冠状动脉病变等）的患者，若不存在出血高危因素，在阿司匹林基础上予以替格瑞洛（60 mg 2次/d）治疗是合理的。

4.2 口服抗凝药物的患者发生急性冠状动脉综合征后的抗栓治疗

在临床实践中，应用口服抗凝药物（OAC）的患者发生急性冠状动脉综合征后如何进行抗栓治疗仍然存在争议。今年更新的欧洲非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）管理指南对此做出了明确推荐，其要点包括：1）对于存在口服OAC治疗明确适应证的患者应在抗血小板药物治疗基础上继续接受 OAC治疗；2）伴有心房颤动且 CHA2DS2-VASc评分1分或2分的NSTE-ACS患者置入冠状动脉支架后，应考虑用双联抗血小板治疗替代三联抗栓治疗；3）若患者出血风险较低（HAS-BLED评分≤2分），应考虑进行为期6个月的三联抗栓治疗（OAC联合阿司匹林与氯吡格雷），随后联合OAC与阿司匹林或氯吡格雷至术后12个月；4）出血风险增高者（HAS-BLED评分≥3分），应考虑三联抗栓治疗1个月，随后改为OAC联合阿司匹林或氯吡格雷治疗直至术后12个月（裸金属支架或药物支架均如此）。这些推荐建议对我国临床工作具有一定参考价值。

4.3 阿司匹林在心血管病一级预防中的地位

关于阿司匹林在心血管病一级预防中的地位，近年来国内外存在广泛争议。不久前，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了关于阿司匹林用于心血管病一级预防的建议草案。通过对现有11项关于健康人和心血管病高危人群的临床试验的总结分析，工作组认为小剂量阿司匹林并不能降低心血管死亡率，但可能降低非致死性心肌梗死与非致死性卒中风险，并有可能降低全因死亡率。是否应用阿司匹林需要基于患者整体心血管风险水平确定。对于心血管风险增高的患者，仍建议应用阿司匹林进行一级预防。这一结论实际上是肯定了阿司匹林在高危人群心血管病一级预防的地位，将有助于平息持续已久的争议。

5 慢性心力衰竭治疗领域

今年7月，美国FDA批准血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂Entresto用于慢性心力衰竭的治疗，这是近十年来美国首次批准治疗慢性心力衰竭的新药上市。其依据主要是去年揭晓的PARADIGM-HF研究（Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure，前瞻性比较血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率与事件发生率的影响）结果［8］。该研究显示，与依那普利相比，慢性心力衰竭患者应用Entresto治疗可以更为显著地降低主要复合终点事件发生率与心血管死亡率。这一新药的上市将为慢性心力衰竭的药物治疗提供新选择。

虽然近年来关于心血管病的介入治疗与器械治疗技术迅猛发展，但药物治疗仍然是防治心血管疾病的主要手段。本年度内的诸多研究进展，必将对心血管病防治产生深远影响。