易损动脉粥样硬化斑块与缺血性卒中

曹亦宾

包括主动脉弓在内的颅外段和颅内段大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）是缺血性卒中的主要的可预防性病因之一[1]。在中国，至少33%～50%的急性缺血性卒中是由颅内动脉粥样硬化性病变（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）造成的[2-3]。症状性LAA患者有很高的卒中复发风险。迄今，对于近期有脑缺血事件的患者，手术或血管内治疗决策主要依据责任血管的狭窄程度。多年来，管腔狭窄程度一直被认为是预测LAA患者卒中风险最可靠指标。然而，病理研究证实动脉粥样硬化斑块是否引起临床缺血事件取决于斑块易损性（vulnerablility）而非管腔狭窄程度[4-5]。源自动脉粥样硬化斑块的血栓栓塞被认为是大多数LAA患者缺血性卒中的主要发病机制[6]。当前的易损斑块（vulnerable plaque）概念已经得到了普遍认可，越来越多的证据表明易损斑块概念适用于脑动脉系统[5，7-10]。斑块破裂可以导致血小板聚集、局部血栓形成或血栓栓塞。斑块本身也可以引起栓塞。许多形态学特征和分子病理过程已经被证明与颈动脉或颅内动脉斑块的易损性和脑缺血事件密切相关[5，7-9]。有关冠状动脉[4，11]和颈动脉研究的结果提示通过影像学方法检查动脉粥样硬化在体（in vivo）病理改变有助于确定那些可能从手术或血管内治疗中获益的患者[5]。利用血管壁和斑块成像技术识别潜在的脑血管床易损斑块有助于预测症状性或无症状性脑动脉粥样硬化病变的卒中风险并指导治疗决策。本文将介绍颈动脉和颅内动脉易损斑块的病理特征和影像学识别以及与缺血性卒中的相关性。

1 颈动脉和颅内动脉易损斑块的特征

易损斑块是用来描述动脉粥样硬化斑块对破裂的敏感性的一个术语[4]。尸解研究证实，伴有血栓形成的、破裂的薄帽纤维粥样硬化斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）是死于急性心肌梗死或心源性猝死患者最常见的冠状动脉粥样硬化斑块的形态[4]。通过对大量颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）标本的观察，发现症状性颈动脉粥样硬化斑块患者的颈动脉斑块与导致心肌梗死的“罪犯”斑块具有类似的组织病理特征，斑块破裂占50%～60%[4-5]。虽然ICAD在体病理尚未得到充分研究，但是有限的尸解病理研究资料和来自近几年有关颅内动脉高分辨率磁共振成像（high-resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）的研究表明，斑块破裂也是ICAD引起临床缺血性脑血管事件的重要机制[3，7-8，10]。许多能反映斑块易损性和（或）不稳定性（instabality）的颅内动脉和颈动脉斑块的病理和影像学形态特征已经被发现与临床脑缺血事件密切相关[3，7-10]。因此，易损斑块概念适用于脑血管床。

在文献中，易损斑块、易破裂斑块、不稳定斑块以及“高危斑块”（high-risk plaque）这些术语经常被使用，都是指可能导致临床缺血事件的斑块。目前，易损斑块的概念已经从易破裂斑块拓展至所有可能引起血栓形成和快速进展的斑块[4，10-11]。

与冠状动脉等其他血管床的动脉粥样硬化一样，颅内外LAA斑块在突然变成症状性病变之前，可能已经潜在进展了数年。斑块的稳定性部分取决于其形态学组成，而斑块的形态学反过来又受到许多细胞和分子水平的病理过程的影响。组织病理研究显示，易损斑块的临床相关性在颅外段颈动脉比颅内动脉要高[7，12]。许多缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病例是由LAA斑块破裂引起的血栓栓塞所致。

颈动脉易损斑块的主要病理特征包括大的脂质核心、变薄的或破裂的纤维帽、斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH）以及斑块内活动性炎症[5，9，13]。TCFA是经典易损斑块，含有一个大的脂质和细胞碎片坏死核心，其上覆盖着一个薄纤维帽[11]。斑块坏死核心内大量的脂质是斑块易损性的主要特征[8]。纤维帽是一层覆盖在脂质坏死核心上的结缔组织，纤维帽破裂将会使致血栓性脂质核心暴露在循环血液之下，导致血栓栓塞[4]。厚纤维帽不容易破裂。来自斑块微血管破裂的IPH可导致红细胞膜积聚、胆固醇沉积、巨噬细胞浸润和坏死核心扩大，引起斑块变大和失去稳定性。易损斑块也倾向于偏心性分布、内膜表面不规则以及内膜表面溃疡[13]。这些特征与血流动力学改变和剪切力密切相关。斑块炎症的存在可以增加斑块的潜在易损性，因为慢性炎症（组织病理检查可见存在巨噬细胞和T淋巴细胞）可以促进新生血管变脆弱、斑块结缔组织破裂以及动脉壁血栓形成。动脉壁新生血管化是动脉壁对缺氧诱导的管壁增厚的一种反应，可以导致IPH。目前，ICAD的病理数据相对较少，一项尸解研究发现，大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）动脉粥样硬化斑块导致的管腔狭窄、脂质成分在斑块内所占比例和斑块内新生血管形成对于导致临床缺血事件起重要作用[8]。由于炎症抑制因子的表达水平降低、促炎症性蛋白酶体的明显表达以及外弹力层的缺乏，颅内动脉或许更容易发生炎症改变和斑块的不稳定[14]。此外，不稳定斑块可表现为正性（向外）或负性（向内）重构（remodeling）。正性重构是血管壁对斑块和（管壁）体积增加的一种代偿性扩张，以维持足够的管腔直径[13]。这种正性或向外的血管重构过程在冠状动脉可以导致斑块破裂，引起急性冠脉综合征[11]。正性重构也见于颈动脉和颅内动脉粥样硬化[11，15]。当这种代偿性扩张不足以维持足够的管腔直径时，就会发生伴有管腔狭窄的负性（negative）血管重构。

2 脑动脉易损斑块的影像学识别

随着我们对动脉粥样硬化的病理和病理生理认识的提高，诊断和评估颅内外LAA病变的重心越来越从管腔狭窄测量转向易损斑块形态学特征的识别，基于管腔成像（luminography）的传统血管成像技术，如数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、超声、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和计算机断层扫描血管成像（computed tomographic angiography，CTA），已经得到进一步发展，并且被证实可以提供关于血管管壁和斑块形态学特征的信息。此外，已经开发出的许多能识别斑块成分的影像技术在冠状动脉和颅外段颈动脉的临床应用日益增多，一些新技术也正在被用于评估颅内动脉病变。

2.1 颈动脉斑块成像

2.1.1 数字减影血管造影 DSA是确定血管狭窄程度的最准确方法，长期以来一直被认为是诊断颅内外动脉粥样硬化性病变的“金标准”。然而，DSA对评估脑动脉斑块形态帮助不大，所能提供的斑块易损性信息只有斑块表面管腔结构，如不规则或溃疡。对接受药物治疗的颈动脉狭窄患者，DSA显示的不规则性或溃疡性颈动脉斑块是预测患者卒中风险的一个很强的独立因素。然而，DSA不能可靠地评估颈动脉斑块溃疡，敏感性和特异性分别是46%和74%[16]。DSA识别的颈动脉斑块溃疡与病理结果有良好的相关性[17]，是患者从CEA中获益的重要决定因素[18]。

2.1.2 计算机断层血管成像 多排螺旋计算机断层扫描（computed tomography，CT）具备极薄层扫描和快速成像的能力，解剖覆盖范围大，可以从主动脉弓到颅顶。CTA检测和测量颅内外动脉管腔狭窄的准确性几乎可与DSA媲美，能准确检测斑块溃疡，还能通过密度值分析提供主动脉弓和颈部动脉的斑块组成成分的信息。CTA图像是通过静脉注射造影剂使血管显影而获得的。CTA识别颈动脉斑块溃疡的敏感性和特异性分别达93%和98%[19]。CTA对颈动脉斑块的钙化分类较准确，但对脂质核心的识别能力差，与组织病理总符合率为72%[20]。借助专用软件，CTA可以计算颈动脉斑块的体积和测量斑块亚成分的体积。随着斑块体积的增大，斑块成分会发生改变，尤其是脂质和钙化的比例会增加。CTA特别有助于评估颈动脉重构。CTA作为动脉壁和斑块成像技术在临床上的应用有些局限性，如容易受到斑块严重钙化的影响、不能检测IPH以及斑块各成分的密度值之间有显著重叠等。

2.1.3 超声 复式超声是最普及和最常用的颈部动脉成像方法，尤其是对颅外段颈动脉，除了测量管腔狭窄程度之外，还可描述血管壁和斑块的形态特征。组织病理研究表明，斑块低回声对应于富含脂质的坏死核心或IPH，更常见于症状性颈动脉狭窄患者[21]。颈动脉斑块以低回声为主的患者卒中风险更高，并更可能从血管重建治疗中获益[22]。最近一项大规模meta分析结果表明，超声检查中，低回声为主的比高回声为主的无症状颈动脉斑块在未来2年内同侧卒中风险高约2.5倍，低回声为主的斑块在狭窄性或无狭窄性斑块中达23%，在狭窄≥50%的斑块中达31%[23]。然而，颈动脉斑块超声检查结果与CEA术后标本的病理缺乏一致性[23]。超声不能可靠地区分脂质和IPH。超声的主要局限性是操作者依赖性。

颈动脉内膜-中膜厚度（intima media thickness，IMT）已经被广泛用作全身性动脉粥样硬化的标志和冠状动脉病变的辅助标志[24]。超声造影（contrast-enhanced US，CEUS）可以检测斑块内新生血管，从而有助于识别易损斑块。一些研究利用CEUS评估了颈动脉斑块内的新生血管。与CEA术后组织标本对照，CEUS上有强化的斑块比无强化的滋养血管（vasa vasorum）密度更高，强化最明显的斑块回声强度也更低[25]。一些研究发现，症状性颈动脉斑块的强化程度明显高于无症状性的，提示CEUS可用作颈动脉斑块的风险分层[26]。

经颅多普勒超声（transcranial Doppler sonography，TCD）可用于检测静止性微栓子信号（micro-emboli signals，MES）。TCD微栓子检测有助于判断颅内外LAA斑块的易损性。对于症状性或无症状性颈动脉狭窄患者，TCD监测到MES的患者复发性缺血事件增加4～5倍[27-29]。对于无症状颈动脉狭窄患者，年卒中风险在TCD没有检测到MES的患者可低至1%，而在检测到MES的患者中却高达34%[29]。

2.1.4 高分辨率磁共振成像 HRMRI已经成为颅内外LAA在体成像最有前途的技术之一，可以提供良好的软组织分辨率，能区分开不同的斑块成分。除了使用特殊的体表线圈之外，颈动脉HRMRI还需多对比（multicontrast）序列成像，包括T1、T2、质子密度和三维时间飞跃（time-of-flight，TOF）血管成像，T1加权MRI和TOF血管成像可很好地检测斑块内出血，T2加权和质子密度加权序列适用于区分脂质核心和纤维帽。对比剂增强可以对炎症定性或更好地观察纤维帽的边缘。

许多研究利用CEA术后标本作为“金标准”已经验证了HRMRI作为IPH或大的脂质核心等易损斑块特征的一种定性和定量检测工具的有效性[30-33]。虽然当前的MRI分辨率还达不到对颈动脉斑块的纤维帽厚度（200～500 μm）进行客观和准确测量，但是HRMRI能将纤维帽大致描述为厚的、薄的或破裂的，检测薄的或破裂的纤维帽的敏感性和特异性分别是81%和90%[30-31，34]。根据美国心脏协会的组织病理学分类，HRMRI也能被用于准确地对在体中、晚期动脉粥样硬化斑块进行分类[35]。HRMRI能准确识别IPH，敏感性和特异性分别是93%和96%，还能对IPH分期[36]。回顾性和前瞻性研究均表明检测到的IPH与缺血性症状密切相关[37-38]。在无症状患者检测到的IPH与随访18个月内的斑块进展有显著相关性[39]。改变常规扫描序列的磁共振直接血栓成像（magnetic resonance direct thrombus imaging）是一种很强的脂肪抑制T1加权冠状面三维体积采集成像方法，对高铁血红蛋白（methaemoglobin）高度敏感，已经被证实对在体检测IPH有良好的诊断准确性，敏感性和特异性均达84%[40]。此外，MRI为使用能提供有关斑块内各种生物学过程方面信息的特异性更强的造影剂提供了一个理想模板。初步研究表明，使用巨噬细胞特异性的造影剂，如氧化铁超微颗粒，MRI能对斑块内巨噬细胞进行成像[41]。巨噬细胞是斑块内炎症的关键的细胞性介质，而炎症被认为是动脉粥样硬化病变形成和进展的基础。

2.2 颅内动脉斑块成像 高场强MRI（3.0T）具有高的信噪比和最小化的扫描时间，为临床应用提供了更大的优势。近年来，基于来自颅外段颈动脉管壁和斑块成像的经验，HRMRI已经被用于评估颅内动脉病变。一些研究已经确定了HRMRI检查颅内动脉管壁和斑块的可行性。颅内动脉HRMRI也采用多模式序列。此外，颅内动脉HRMRI检查应该根据检查目的选择合理的成像计划，因为扫描层数受到数据采集时间的限制。与血管轴垂直的成像有利于测量斑块负荷和管腔、定位斑块的分布（偏心性或同心性）以及描述斑块成分的特征。应该沿着在事先获得的MRA上观察到的感兴趣血管轴的方向获得成像切面。使用这种切面方向的主要缺点是耗费时间较长。与血管轴平行成像有利于筛查ICAD。如果使用床突水平横向切面做头部HRMRI扫描可以显示包括Willis环、远端颈内动脉、全长大脑中动脉、前交通动脉和基底动脉的所有动脉，可以节省时间，但不能评估斑块负荷和分布。

HRMRI在冠状动脉和颈动脉能可靠地识别斑块特征。使用影像、临床和病理联系，冠状动脉和颈动脉研究已经识别出了反映斑块易损性的特征：IPH、脂质核心大小和纤维帽厚度。这些易损斑块特征也存在于ICAD[42]。因此，大多数有关ICAD的HRMRI研究也将重点放在评估斑块易损性上。尽管HRMRI定义的IPH是颈动脉狭窄患者缺血事件的预测指标，但在ICAD还是一个新研究领域。一项研究显示，在13例缺血性卒中患者中，仅2例颅内动脉HRMRI显示有颅内动脉斑块IPH[43]。另一项研究利用HRMRI评估了颅内动脉斑块IPH与近期临床症状的联系，在107例MCA狭窄患者中，症状患者IPH的发生率（19.6%）明显高于无症状狭窄患者（3.2%）[44]。IPH在其他（基底动脉、颈内动脉以及椎动脉）颅内动脉中的发生率尚未得到系统性的研究。IPH在HRMRI上能否被检出取决于检查时机、首次表现和持续时间。尽管这些数据提示IPH与近期卒中症状有关，但是只有前瞻性随访研究能明确IPH是否有预测价值。目前，文献中有关ICAD斑块内脂质核心的报道很少。一项研究利用HRMRI评估了8处颅内动脉斑块（MCA和基底动脉），发现75%有脂质核心的存在。目前已有利用HRMRI观察到ICAD斑块纤维帽的报道[45]，但是还没有关于纤维帽状态与近期卒中症状之间相关性的研究。HRMRI对颅内动脉的分辨率有限，难以区分纤维帽和斑块内脂质核心。关于增强序列在颅内动脉HRMRI斑块成像的价值存在着争议。显著强化与斑块血供增多和内皮通透性增加促使造影剂进入细胞外间隙有关。近期研究提示颈动脉壁MRI上颈动脉斑块强化可能是临床症状的预测指标[46]。然而，支持这种观点的证据不多。强化序列在多模式MRI中的作用仅仅是使纤维帽与颈动脉斑块的边界强化。ICAD明显病理性强化见于所有发病4周内成像的缺血性卒中患者供应梗死区域的血管[47]。两项研究评估过动脉重构类型与缺血性卒中症状之间的联系，症状性MCA狭窄组有更高比例的正性重构，无症状狭窄组有更多的负性重构[48-49]。颅内动脉斑块体积也被认为是一个卒中危险因素，与无症状狭窄相比，症状性MCA狭窄的斑块更厚，斑块厚度与管腔之比更大[48-49]。HRMRI可以显示非狭窄性动脉粥样硬化病变的管腔状态。斑块分布被提示是预测与动脉粥样硬化相关的卒中的重要因素。MCA和基底动脉斑块主要是在腹侧，在穿支开口的对侧，血流分流处[50-51]。然而，在症状性MCA狭窄中比在无症状狭窄中靠近穿支开口的上方或背侧壁斑块有更高的发生率，因此，靠近穿支开口可以导致穿支动脉区域梗死，伴有或不伴有原位血栓形成。这些结果提示穿支动脉粥样硬化斑块可以是终末动脉病变以外引起腔隙性梗死的原因。

3 总结与展望

随着影像学技术的发展，尤其是冠状动脉和颈动脉HRMRI成功应用，极大地提高了我们对动脉粥样硬化性疾病的认识。现在我们已经知道，易损斑块破裂是颅内外LAA引起临床脑缺血事件的主要机制。利用血管壁和斑块成像技术识别潜在的脑血管床易损斑块有助于预测症状性或无症状性脑动脉粥样硬化病变的卒中风险和指导治疗决策，同时还有助于研究颅内外脑动脉粥样硬化的自然史，促进缺血性卒中的一级和二级预防水平。然而，在现有血管成像技术中，还没有哪种单一技术能显示动脉粥样硬化易损斑块的所有特征（形态、分子和生物动力学）。鉴于颅内动脉的独特解剖和组织学特征，仅有HRMRI用于颅内动脉管壁和斑块成像是有前景的，但是目前仍处在起步阶段。颅内动脉粥样硬化的影像学特征一直没有通过组织病理结果得到验证。现阶段有关颅内动脉斑块成分的信号特征只能从颈动脉HRMRI研究推断而来。现有1.5T或3.0T MRI分辨率有限，难以准确识别颅内动脉血管壁或斑块的组成成分。目前，关于HRMRI定义的颅内动脉易损斑块特征与缺血性卒中之间的联系，还缺乏来自前瞻性随访或随机对照临床试验研究数据的支持。然而，随着易损冠状动脉和颅外段颈动脉粥样硬化斑块的检测和干预研究的深入以及正在开发中的新的影像学技术的发展和临床应用，相信未来几年内颅内外动脉易损斑块成像也将会成为临床上常规实用的卒中风险分层和指导治疗决策的重要依据。

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