输尿管软镜在上尿路移行细胞癌诊断治疗中的应用

孟繁萍，刘 斌，庄小花

（1.吉林大学中日联医院 泌尿外科，吉林 长春130033；2.吉林大学第二医院 肾内科）

上尿路移行细胞癌（Upper urinary tract transitional cell carcinoma）约占全部尿路上皮肿瘤的5%－6%，其中75%发生于肾内，其余25%发生于输尿管内，以远端输尿管最常见，约占70%。多以单侧发病，双侧发病率仅为2%－4%，但近30%－75%的上尿路移行细胞癌患者伴有膀胱侵犯［1］。在我国患者的平均发病年龄为65岁，随着人口老龄化，上尿路上皮肿瘤的患病率也随之提高。由于肾盂和输尿管平滑肌层相对于膀胱平滑肌层而言较为薄弱，肿瘤早期可浸透肌层，造成转移，因此一经发现，应限期行根治性手术切除术。肿瘤分期不同其根治性术后5年生存率有很大差异，手术病理显示为Ta和Tis肿瘤的5年生存率为100%，T1期9l%，T2期为72.6%，T3期为40.5%，T4期＜10%［2，3］。因此尽早发现并诊断上尿路上皮肿瘤对改善患者的预后有重要意义。

1 尿路异性细胞癌常见检查法

现阶段普遍应用于我国临床的检查方法包括尿脱落细胞学检查、膀胱镜检查、静脉肾盂造影（IVP）、逆行输尿管造影，多排CT尿路造影（muhidetector computed tomographic urography，MDCTU）、核磁共振泌尿系成像（magnatic resonance urography，MRU）以及原位荧光杂交（fluorescence in situhybridization，FISH）技术等。然而这些诊断方法都存在着一定的局限和不足，例如，多排CT尿路造影，虽已经取代IVP，成为了检测上尿路肿瘤的金标准，其敏感性为0.67－1，特异性为0.93－0.99，但由于为求捕捉排泄期时的图像，患者往往经受了大剂量的造影剂以及放射线带来的伤害，且检查者的影像学知识对结果的真实性影响较高。核磁共振泌尿系成像（MRU）的敏感性低，仅作为不能行MDCTU的患者，在注射造影剂后其对于小于2cm的肿瘤的敏感性仅为75%［4］。尿脱落细胞学检查一经证实存在肿瘤细胞，基本明确了尿路肿瘤的诊断，但尽管是高级别的上尿路肿瘤其尿液脱落细胞学检查假阴性率也很高，不能作为一向排他诊断办法［5］。静脉肾盂造影以及逆行输尿管造影可作为一项肿瘤排除依据，因造影剂能破坏尿液中脱落的肿瘤细胞，往往需在采集脱落细胞后进行。

2 输尿管软镜检查和活检技术

输尿管镜是在膀胱镜的基础和原理上发展而来的内镜技术，怀揣着探索集合系统的每一处角落的愿望，人们不断革新着技术设备。率先问世的输尿管硬镜，其镜体从F13发展为F7、F5，其远端可直达肾盂输尿管交界处。在此基础上，镜体远端乃至整个镜体可以自如弯曲，彻底使得对上尿路的检查如同做膀胱镜一般容易。输尿管软镜的光学系统由可曲性光导成像和导光束构成，可直接观察输尿管内腔并将图像放大，原先IVP不确定的充盈缺损，可以一目了然。除此之外其不断拓宽的工作通道（＞F3.6）使得套石篮、抓钳、活检钳、钬激光光纤等辅助工具得到合理的运用，当遇到可疑区域时，可用活检钳对肿瘤或可疑部位进行精确的活检，所获得的组织标本和最终组织学诊断有良好的相关性［6］。当然输尿管软镜检查技术具有较高的安全性，由于在使用输尿管软镜之前需使用硬镜留置导丝，经导丝置入输尿管输送鞘后，方才能置入输尿管软镜，因此仅进行输尿管软镜检查时，其并发症基本与硬镜相同。Boorjian［7］对121例诊断为上尿路移行细胞癌后行传统根治性手术的患者进行长达40个月的随访发现，术前行输尿管镜检查的患者治愈率为81.3%（61/75）和未行输尿管检查直接行手术治疗的患者的治愈率（85.3%，29/34）无显著性差异，并不影响患者的整体预后。Ishikawa［8］回顾性研究了208例因上尿路上皮肿瘤行根治性切除术的患者的肿瘤复发率，其中55例手术前行输尿管软镜检查术，153例直接行手术治疗，术后对两组患者随访发现，两组间肿瘤复发率无明显差异，两组5年肿瘤特异性生存率分别为88.3%（输尿管软镜检查组）和78.1%（对照组），无统计学差异，因此得出结论，术前行输尿管软镜检查并不能增加患者肿瘤复发或转移的风险。EUA2013年指南推荐：所有的上尿路上皮肿瘤的患者在治疗前都应考虑输尿管镜检查的价值，特别是对于诊断不明确的血尿患者和孤立肾患者输尿管镜治疗上尿路上皮肿瘤的价值［3］。

由梅约医院（美国）［9］做出的一项调查发现，将输尿管软镜钳夹的肿物进行组织分级，其结果相对开放手术完全切取的肿瘤标本显示的组织分级要低，而且有25%的可能无法做出确切的诊断。这一结果可能来自于术者对取材部位的把握，毕竟输尿管软镜腔道狭小，取得组织量极少，很难代表肿物的实际组织分级。因此为提高输尿管软镜检查技术的敏感性与特异性，逐步有一些新技术被运用其中。

Somani［10］报道4例行荧光输尿管软镜的患者，白色光线下发现肿瘤的地方，通过蓝光显示为红色荧光，当对显示红色荧光而白色光线下未见明显异常的区域行病理活检后，见肿瘤细胞，进而证实其敏感性要高于普通白光。内镜窄带成像术（NBI）作为一种新兴的内镜技术，通过利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱用于诊断各种粘膜疾病，它不仅能够精确观察黏膜上皮形态，还可以增加粘膜上皮和黏膜下血管的对比度和清晰度，这一功能早已被用于诊治消化道的良、恶性疾病。Meyer等人利用输尿管软镜检查上尿路肿瘤时，对比使用窄带成像与普通白光光源，发现前者可以增加22.7%的肿瘤检出率，并且部分病例中使用窄带成像可显示更为广泛的肿瘤边缘［11］。Montanari［12］同样指出 NBI在诊断非肌层浸润膀胱癌方面相比传统的白光不仅能提高检出率，同时降低了原位肿瘤复发率。

3 输尿管软镜治疗上尿路移行细胞癌的可行性

由于移行细胞癌恶性程度较高，无论移行细胞癌位于上尿路的哪个部位，患侧肾－输尿管全长切除加膀胱套袖样切除术一直以来都是治疗上的金标准，在最近的已发表的报道中更指出这一手术方式对生存率是有益的［13－15］。但当患者单肾、双侧肾脏均合并病变和不能耐受较大手术时，治疗上便出现了矛盾，而这时保守的治疗办法逐渐在这一人群中开展，包括经皮肾、输尿管内镜对肿物进行切除或者消融术。从预后来看，并非所有人都出现复发或肿瘤转移，因此有些医生开始大胆的尝试在普通患有早期低级别上尿路移行细胞癌的患者中进行保守的内镜下肿物切除术。现如今，输尿管软镜联合钬激光治疗已成为黄金搭档，前者纤细的镜体可以进入包括肾下盏在内的集合系统，搭配使用最广的钬激光其柔软的光纤可通过输尿管镜狭小的工作通道，直达肿瘤部位，以钇铝石榴石（YAG）为激活媒质，产生的能量通过光纤末端释放出来，将与目标之间的水汽化，形成微小的空泡，并将能量传至目标，其对肿瘤进行烧灼，从而达到消融的目的［16］。输尿管镜治疗上尿路上皮肿瘤的安全性很高，其并发症发生率低仅为8%－13%，其中输尿管穿孔的发生率为1%－4%，输尿管狭窄的发生率为9%（其中40%可能是由肿瘤复发造成的）［17］。

使用输尿管软镜治疗上尿路上皮细胞肿瘤的初衷是避免行肾输尿管切除术，最大限度的保留肾功能，但并非所有患者都适合行保守治疗。起初Elliot？［18］等人用以下标准选择可进行内镜治疗的患者，包括：①对侧肾功能正常 ②病变呈乳头状，位于粘膜肤浅 ③完全可视化 ④具备完整切除的可能 ⑤病变＜2厘米 ⑥CT显示没有浸润性生长 ⑦病人能够按照一个严格的时间表进行复查，这一不成文的标准被推崇了好多年。

然而任何事情都具有他的两面性，当以保留肾单位为首要目标而行保守治疗时，不仅提高了对设备以及技术的要求，不可避免的是较高的肿瘤复发率。Soderdahl DW、Argyopoulos AN［19，20］等人发现因输尿管镜视野较小，操作不便，仅能处理直径小于1.5cm的尿路上皮肿瘤。Geavlete［21］研究发现当肾盂肾下盏夹角＞90°时，肾下盏成功检查率为87.5%，肾盂肾下盏夹角介于30°到90°时，肾下盏检查成功率为74.3%。

Keeley［22］给出的内镜治疗复发率为25.7% －44.4%。Christos Kalaitzis［23］于2000－2011年期间对 25名上尿路肿瘤患者行输尿管软镜钬激光肿瘤切除术，术后每3月进行一次输尿管软镜检查术，当发现复发时则再次行激光消融术，11年间共计288次输尿管镜检查术。其结果显示32%的病人在经过多次激光消融术后仍有复发，64%的患者于术后（1次或者多次）3月内未见复发，仅有1名患者在经历1次手术后长达68个月的随访期内未见肿物复发。Razdan指出术后病理为低级别尿路上皮癌的患者，其有40%复发率，而病理显示高级别尿路上皮癌的患者，其复发率为76%－88%。

多年来的摸索总结，最终EUA2013年指南在认同原有观念的基础上强调了保守治疗上尿路移行细胞癌的适应症：①单病灶②瘤体小于1cm③低级别（细胞学和组织学检查）④CT尿路造影显示无肿瘤浸润 ⑤能坚持密切随访（推荐等级B）。治疗方法上指出：①内经治疗需使用钬激光 ②输尿管软镜优先于硬镜（推荐级别C）。随访时间至少5年，尿脱落细胞学和CT尿路造影分别于术后3月、6月进行，而后每年1次；原位膀胱镜、输尿管镜、细胞学检查于术后3月、6月进行，而后每6月检查一次，直至2年，其后1年1次（推荐级别 C）［3］。

尽管遵照严格的纳入条件，实施密切的随访，术后病理回报为低级别尿路上皮癌的患者的肿瘤复发率仍有40%之高，这不得不让人思考到底是什么原因致使这一情况的发生。Wilson［24］认为较高的灌注压力可以破坏粘膜上皮的生物学屏障，并且增加了血液循环系统对灌注液的吸收，从而也增加了肿瘤细胞播散的风险，因此现在多采用人工灌注，且水压控制在75mmHg以下或流量小于100ml/5分钟。YOSHIAKI［25］提出，使用的钬激光通过释放高能量脉冲对肿物进行射频消融，在这一过程中病灶处的癌细胞可能被播散，但这一假设并未得到其他文献的证实。

时至今日距输尿管软镜技术的诞生已经有30余年了，其功效已被得到认可，但就我国而言其仍是一项新兴技术。通过以“上尿路移行细胞癌、输尿管软镜、诊断、治疗”等为主题词对万方、中国知网等国内知名数据库进行检索，仅检出相关文章24篇。不得不提到，开展输尿管软镜技术需要昂贵的设备支持，而这大大限制了该项技术的普及，在中国也仅有少部分泌尿外科具备这一能力。考虑到行内镜治疗上尿路移行细胞癌需要较为严格的随访，而这无疑对患者造成很大的经济负担，因此该项技术还仅应用于治疗上尿路结石或用于诊断某些上尿路肿瘤，相信随着时代的发展，社会经济水平的提高，输尿管软镜技术将会像膀胱镜技术一样实用、普遍。

［1］Sroka R，Gratzke C，Seitz M，et al.Laser therapy for upper urinary tract transitional cell carcinoma：Indications and management［J］.Eur Urol，2009，56：65.

［2］Jemal A，Clegg LX，Ward E，et al.Annual report to the nation on the status of cancer，1975－2001，with a special feature regarding survival［J］.Cancer，2004，101（1）：3.

［3］European guidelines on upper tract urothelial carcinomas：2013 update［J］.Rouprêt M1，Babjuk M，2013，63（6）：1059.

［4］Takahashi N，Glockner JF，Hartman RP，et al.Gadolinium en hanced magnetic resonance urography for upper urinary tract malignancy［J］.J Urol，2010，183（4）：1330.

［5］Messer J，Shariat SF，Brien JC，et al.Urinary cytology has a poor performance for predicting invasive or high－grade upper－tract urothelial carcinoma［J］.BJU Int，2011，108（5）：701.

［6］Buscarini M，Conlin M，Update on flexible ureteroscopy［J］.Urol Int，2008，80（1）：1.

［7］Boorjian S，Ng C，Munver R，et al.Impact ofdelay to nephroureterectomy for patients undergoing urcteroscopic biopsy and laser tumor ablation of upper tract transitional cell carcinoma［J］.Urology，2005，66（2）：283.

［8］lshikawa S，Abe T，Shinohara N，et al.Impact of diagnostic ureteroscopy on intravesical recurrence and survival in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract［J］.J Urol，2010，184（3）：883.

［9］JK Wang.High rate of pathologic upgrading at nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma［J］.Urology，2012，79（3）：615.

［10］Somani BK，Moseley H，Eljamel MS，et al.Photodynamic diagnosis（PDD）for upper urinary tract transitional cell carcinoma（UT—TCC）：evolution of a new technique［J］.Photodiagnosis Photodyn Ther，2010，7（1）：39.

［11］Traxer O，Geavlete B，de Medina SG，et al.Narrow—band imaging digital flexible ureteroseopy in detection of upper urinary tract transitional cell carcinoma：initial experience［J］.J Endourol，2011，25（1）：19.

［12］Montanari E.Narrow－band imaging （NBI）and white light（WLI）transurethral resection of the bladder in the treatment of non－muscle－invasive bladder cancer［J］.Arch Ital Urol Androl，？2012，84（4）：179.

［13］Lughezzani G，Sun M，Perrotte P，et al.Should Bladder Cuff Excision Remain the Standard of Care at Nephroureterectomy in Patients with Urothelial Carcinoma of the Renal Pelvis？A Population－based Study［J］.Eur Urol，2010，57（6）：956.

［14］PhéV，Cussenot O，Bitker MO，et al.Does the surgical technique for management of the distal ureter influence the outcome after nephroureterectomy［J］？BJU Int，2011，108（1）：130.

［15］Zigeuner R，Pummer K.Urothelial carcinoma of the upper urinary tract：surgical approach and prognostic factors［J］.Eur Urol，2008，53（4）：720.

［16］Bagley DH，Ureteroscopic laser treatment of upper urinary tract neoplasms［J］.World J Urol，？2010，28（2）：143.

［17］Daneshmand S，Quek ML，Huffman JL Endoscopic management of upper urinary tract transitional cell carcinoma：long term experience［J］.Cancer，2003，98（1）：55.

［18］Elliot DS，Segura JW，Lightner D，et al.Is nephroureterectomy necessary in all cases of upper tract transitional cell carcinoma？Long－term results of conservative endourologic management of upper tract transitional cell carcinoma in individuals with a normal contralateral kidney［J］.Urology，2001，58：174.

［19］Soderdahl DW，Fabrizio MD，Rahman NU，et al.Endoscopic treatment of upper tract transitional cell eareinoma［J］.Urol Oncol，2005，23（2）：114.

［20］Argympoulos AN，Tolley DA Upper urinary tract transitional cellcarcinoma：current treatment overview of minimally invasive approaches［J］.BJU Int，2007，99（5）：982.

［21］Geavlete P.Influence of pyelocaliceal anatomy on the success of flexible ureteroscopic approach［J］.J Endourol，？2008，22（10）：2235.

［22］F.X.Keeley Jr.Ureteroscopic treatment and surveillance of upper urinary tract transitional cell carcinoma［J］.Journal of Urology，1997，157（5）：1560.

［23］Christos Kalaitzis.Ureteroscopic Laser Treatment of Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinomas：Can a Tumour Free Status Be Achieved［J］？Advances in Urology，2013，429585.

［24］Lim DJ，Shattuck MC，Cook WA.Pyelovenous lymphatic migration of transitional cell carcinoma following flexible ureterorenoscopy［J］.J Urol，1993，149：109.

［25］Yamada Y，Inoue Y，Nakamura K，et al.Long－term results and management of ureteral transitional cell carcinoma using the holmium：YAG laser via rigid－ureteroscopy［J］.Oncol Rep，2009，21：345.