2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速递

赵洁慧 整理

2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速递

赵洁慧 整理

编者按：慢性乙型肝炎（以下简称"慢性乙肝"）给我国人群带来了严重的慢性传染性疾病负担。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国一般人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%，推算我国现有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约9300万，其中慢性乙肝患者约2000万，乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者约占60%。

作为我国慢性乙肝临床防治重要参考的亚太肝病研究学会（APASL）慢性乙肝防治指南（以下简称“APASL指南”）拟于近日更新，结合世界卫生组织（WHO）2015最新慢性乙肝防治指南（以下简称“WHO指南”），本文特邀请中华医学会感染病学分会候任主任委员、北京大学第一医院感染性疾病科暨肝病中心主任王贵强教授为读者对比解读APASL指南主要更新内容。

指南修订背景

王贵强教授指出，WHO和APASL在2015年均更新慢性乙肝防治指南，但两部指南的形成背景有较大差异。

1.指南覆盖的区域 2015APASL指南委员会由来自亚太区不同国家的33位专家组成，其中包括我国的部分专家，国外专家主要负责起草治疗目标、治疗药物等章节，中国专家主要负责起草术语和定义、流行病学等章节，因此在治疗相关章节的参考文献的选择上，中国研究数据使用的较少。

WHO指南由全球各国专家共同制订，主要针对发展中国家提出乙型肝炎防治建议，北京友谊医院贾继东教授参与了编写。

2.指南要达到的目的 WHO指南旨在解决全球乙型肝炎防治策略，兼顾公共卫生和临床治疗。

2015APASL指南则在2012版指南基础上，希望通过更新的临床研究证据，为亚太区国家慢性乙肝临床治疗提供具有参考价值的治疗推荐。

3.关键推荐考虑的出发点 WHO指南主要考虑防治成本/患者负担、普及性/广泛适用性诊治策略和人权平等问题，APASL指南主要从循证医学支持的临床疗效出发。

4.指南目标受众 WHO指南主要针对各个国家卫生策略的制定者和官员，以及公共卫生人员和临床医生等。APASL指南则主要针对临床医生。

治疗目标

2015WHO指南的治疗目标是降低发病率和因进展性肝病导致的死亡率，通过疫苗接种、治疗和预防传播，在全球范围内消除HBV感染;延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

2015APASL更新的治疗目标更具体，并明确规定了治疗终点，分为三点。

①理想治疗终点，即停止治疗后持续HBsAg消失，伴或不伴乙肝表面抗体（anti-HBs）出现。

②满意治疗终点，即停止治疗后持续病毒学抑制（HBeAg阳性的慢性乙肝患者同时伴有HBeAg血清学转换）。

③基本治疗终点，即在长期治疗中维持病毒学应答。

APASL2015新指南和欧洲肝脏研究学会（EASL）《慢性乙肝诊疗指南》类似，明确地将慢性乙肝治疗终点细化为三个层次，也明确将HBeAg血清学转换作为HBeAg阳性慢性乙肝患者实现满意治疗终点的一个必要前提。

治疗策略

初治患者药物治疗 王贵强教授指出，对于初治患者，2015WHO指南推荐核苷（酸）类似物（NAs）恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）为一线用药。该指南力求简明可操作和标准化。

很显然，这一推荐与WHO指南制定的背景有关，即旨在通过该指南促进乙型肝炎预防控制和治疗在全球开展，首先考虑抗病毒治疗在全球最广泛慢性乙肝患者中的应用覆盖范围和普及程度，对真实世界临床实践的指导作用有限。

2012APASL指南建议，初治患者可选择ETV（Ⅰ/A）、TDF（Ⅰ/A）、阿德福韦酯（ADV，Ⅰ/B）、替比夫定（LdT，Ⅰ/B）或拉米夫定（LAM，Ⅰ/B）治疗，其中ETV或TDF为着重推荐。2015APASL指南仍推荐初治患者选择TDF（A1）、ETV（A1）、ADV（A2）、LdT（A2）或LAM（A2）治疗，其中ETV和TDF作为一线推荐药物（A1）。

经治患者药物治疗 对于经治患者，2015WHO指南建议对于全部NAs耐药患者，全部推荐转换成TDF治疗。

2015APASL指南建议LAM或LdT耐药的患者转换成TDF，ADV初治耐药患者转换成TDF或ETV。

王贵强教授强调，中国临床医师应根据我国慢性乙肝患者的特点和国情，结合不同患者人群的特征，基于疗效、安全性和药物经济学选择合适的NAs，通过个体化治疗，不但让绝大多数患者实现基本治疗终点，并努力让更多患者达到满意治疗终点。

治疗疗程2015WHO指南建议，如果无肝硬化临床证据，且能实现长期随访的患者，实现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不到和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常后，至少再巩固治疗1年（基于低等级证据的选择性推荐）。

2015APASL指南建议对HBeAg阳性患者，应在HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不出和ALT复常后再巩固治疗至少1年（A1），并推荐巩固治疗3年（C1）;对HBeAg阴性患者，治疗持续时间不确定，可在HBsAg血清学转换后停止，或HBsAg消失后再巩固治疗1年（B1）。

王贵强教授提出，尽管新指南未推荐固定的治疗时间，但明确了HBeAg血清转换是HBeAg阳性患者停药的重要前提，并建议在血清学指标转换后巩固治疗相当长的时间。

不良反应监测及特殊人群用药

不良反应监测2015WHO指南指出，所有患者在接受抗病毒治疗前，都应检测基线肾功能，并评估发生肾功能不全的风险；接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能（基于低等级证据的选择性推荐）。2012APASL指南推荐，使用TDF或者ADV治疗时，应监测肾功能（Ⅰ/A）；若使用LdT治疗时应监测有无肌力减弱（Ⅲ/A）。2015APASL指南也建议，若使用TDF或者ADV，应至少每3个月监测肾功能和骨状况（A1）；若使用LdT治疗，应监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）。

特殊人群治疗 对于妊娠期女性，2015WHO指南建议需要抗病毒治疗时，可考虑TDF;而对防止母婴传播的抗病毒治疗，没有正式推荐。2015APASL指南对妊娠期女性的推荐更新为需要抗病毒治疗时，可考虑妊娠全程使用TDF（B1）;为了防止母婴传播，对于高病毒载量的妊娠妇女，在妊娠晚期可以用LdT或TDF治疗（B2）。王贵强教授补充，TDF除了乙肝适应证外，最早被用于艾滋病治疗，因此在国外运用时间较长;而LdT作为第一个（2007年）在中国上市的妊娠B级药物，在阻断母婴传播方面已经积累了大量循证医学证据，且性价比较高。

肾功能不全是慢性HBV感染或慢性乙肝患者最常见的合并症之一。二者可互相加速进程，最终导致肝功能和肾功能衰竭。对合并肾功能不全的慢性乙肝治疗，2015WHO指南建议透析和肾移植患者根据肌酐清除率调整剂量;HBsAg阳性患者进行肾移植时，应预防性使用NAs治疗，防止HBV复发。2012APASL指南未提及慢性肾脏病（CKD）患者的用药建议，对透析患者仅提及根据肌酐清除率调整药物剂量，对肾移植患者仅提及为防止HBV复发使用抗病毒药物。2015APASL指南充实并具体了慢性乙肝合并CKD患者的用药方案，即LdT或ETV可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据肌酐清除率调整剂量（A1）。

王贵强教授总结指出，APASL指南的更新充分体现了由亚太学者制定、以亚太研究为基础、最终指导亚太患者临床治疗的“亚太”特色。新指南首次将慢性乙肝治疗终点分为理想、满意和基本三个层次，并关注了TDF和ADV对肾功能和骨状况的不良影响。对于特殊患者，指南明确建议高病毒载量的妊娠妇女应用LdT或TDF以减少母婴传播风险，LdT或ETV作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。在治疗时间上，新指南既不拘泥于固定时程，又强调了巩固治疗的关键地位。相信2015APASL指南的颁布将为我国慢性乙肝临床防治提供一份新的重要参考。

（本文转载自《中国医学论坛报》2015年6月）