小胶质细胞受体与阿尔茨海默病

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(南华大学附属第一医院神经内科，湖南 衡阳 421001)

·文献综述·

小胶质细胞受体与阿尔茨海默病

谢恒，游咏*

(南华大学附属第一医院神经内科，湖南 衡阳 421001)

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知与其它机能进行性减退为主要特征的神经系统退行性病变。越来越多的证据表明，炎症反应在AD的病理进程中起了重要的作用。小胶质细胞为脑内固有吞噬细胞，可表达多种受体；β-淀粉样蛋白(Aβ)通过与上述受体的相互作用促进小胶质细胞的活化，刺激炎症反应产生。本文就近年来关于小胶质细胞受体在AD发生发展中的作用作一综述。

小胶质细胞受体； 阿尔茨海默病； β-淀粉样蛋白； 炎症反应

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以认知与其它机能进行性减退为主要特征的神经系统退行性病变。随着社会发展，生活方式转变，人口老年化进程加速；AD日益成为一个突出的医学与社会问题，给家庭与社会带来沉重的负担。据世界卫生组织的统计，目前全世界超过3500万AD患者，并且这个数字仍呈上升趋势[1]。AD的特征性病理改变主要包括β-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein Aβ)的沉积导致的老年斑、tau蛋白异常聚集形成纤维缠结及神经元缺失和胶质细胞增生[2]。截止目前，AD的具体发病机制尚不是很清楚，可能的机制包括Aβ级联假说、Tau 蛋白假说、神经血管假说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍等。近年来愈来愈多的研究表明,Aβ沉积诱导的炎症反应是导致AD发生发展的重要病因；在AD模型动物及AD患者脑内老年斑周围及核心均可见大量的小胶质细胞聚集，提示小胶质细胞聚集是对Aβ沉积的反应,其机制可能是通过Aβ与胶质细胞受体结合而使其激活并表达相关细胞因子，进而促发AD的病理进程。本文就Aβ激活小胶质细胞受体诱导的级联反应及其在AD发生发展中的作用作一综述。

1 小胶质细胞

小胶质细胞占脑内神经胶质细胞族群的5%～10%，在正常人的中枢神经系统中呈静息状态[3]。在病理条件下，活化的小胶质细胞质发生形态学的改变，并产生多种细胞因子和炎症趋化因子，从而对周围的细胞产生影响。研究发现，小胶质细胞可通过清除Aβ沉积、启动吞噬细胞活性及释放毒性细胞介质从而在AD发生发展进程中起着重要的作用。在体外，Aβ可激活小胶质细胞进而诱导促炎症因子的释放，如白介素类(1L-1、1L-2、1L-6、1L-8)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、趋化因子、炎症因子、活性氧和氮族等，上述促炎症因子均可导致神经元损伤[4-5]。小胶质细胞可表达多种受体如Toll样受体、补体受体、Fc受体、清道夫受体、CD36、晚期糖基化终产物受体等[6-7]；这些受体相互协同共同参与对Aβ识别、内化与清除及小胶质细胞激活功能。

2 小胶质细胞受体与AD

2.1 Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)

TLRs是膜蛋白家族一员，可以识别多种病原体表面各种不同模式分子，是非特异性免疫反应中一类重要的模式识别受体；此外TLRs还可以识别损伤相关模式分子。在哺乳动物中，目前描述的共有12种TLRs在各种细胞中表达，包括小胶质细胞和星形胶质细胞[8-9]。在 APP23转基因AD小鼠脑内Aβ斑块区域脑组织中可以检测到TLR2、TLR4、TLR5、TLR7与TLR9高水平的mRNA的表达[10]。激活TLRs可触发不同的信号转导通路进而导致促炎症因子的产生，同时参与Aβ摄取与清除。

TLR4不仅能被脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)激活也能识别多种内源与外源性分子。研究显示，TLR4在小胶质细胞活化过程中发挥着重要作用；其中Aβ刺激诱导的小胶质细胞活化依赖于TLR4与CD14及骨髓分化蛋白2的功能捆绑。体外实验表明，经LPS激活TLR4的小胶质细胞其对Aβ的摄取明显增加；而在脂多糖应答缺陷的小鼠体内显示Aβ负荷增加，表明了TLR4参与了Aβ的清除过程[11]。此外，TLR4基因突变的AD模型小鼠脑内Aβ水平明显升高且表现出空间学习能力损伤[12]。最近的一项研究表明，TLR4受体激动剂单脂质A不仅可诱导小胶质细胞轻微的炎症反应同时可增强小胶质细胞对Aβ的摄取，其机制可能与P38的活化及SR-AI 的表达相关[13]。

TLR2同样参与了Aβ刺激诱导的小胶质细胞活化及后续的炎症反应。在AD 模型大鼠和AD病人脑中均可见TLR2 mRNA表达水平显著增加[14]。TCR2受体缺失的AD模型大鼠表现出空间与非空间记忆损伤[15]。在Aβ刺激条件下，TLR2受体敲除的小鼠小胶质细胞中TNF-α，iNOSβ，IL-1，IL-6、CD68的表达显著下调[16]。此外，Aβ42和TLR2共存于小胶质细胞上，肽聚糖诱导的TLR2激活可增加小胶质细胞对Aβ的摄取[17]。TLR9是TLRs家族另一个成员，当小胶质细胞受Aβ刺激时其表达也会上调。TLR9的激动剂非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤(cytosine phosphate guanine,CpG)可激活小胶质细胞增加其对Aβ的摄取[18]。侧脑室注射CpG可改善转基因AD模型小鼠认知功能损伤[19]。上述研究结果表明，TLRs在AD的发生发展进程中扮演着双重角色；一方面，TLRs激活触发的炎症反应可以导致神经毒性作用，另一方面，TLRs激活也能促使小胶质细胞对Aβ摄取进而加速Aβ的清除。

2.2 补体受体(Complement receptors，CRs)

补体系统是对微生物诱导的炎症反应作出免疫应答，并使其易感性消退的一类膜蛋白质类[20]。在AD病人中若干的补体蛋白与相应的mRNA出现了上调，可能与Aβ诱导的炎症反应、老年斑的形成以及Aβ吞噬过程相关。补体系统的激活主要有3个途径：经典途径、旁路途径和MBL途径。Aβ可激活经典与旁路途径导致C3活化、C5a的产生及膜攻击复合体的形成。补体系统移除传染性病原体是通过活化多种受体来完成的，这些受体包括CR1(CD35)、CR2(CD21)、CR3(CD11b/CD18)、CR4 (CD11c/CD18)和C5aR(CD88和C5L2)。

CR1是一种跨膜受体，主要的作用是调节补体的级联反应；CR1可以结合补体因子C3b和C4b。AD 病人脑脊液中可见CR1水平显著增加[21]。最近一项全基因组关联性研究显示，CR1突变与迟发性AD发生风险密切关联。小胶质细胞的活化可以增加CR1的表达，而活化的CR1可进一步诱导神经元的凋亡，其机制可能与活性氧、TNF-a 和1L-B的生成增加相关[22]。CR1在红细胞上的表达参与了外周Aβ的清除，提示CR1可能与AD病人Aβ的清除有关[23]。基因多态性研究也显示了CR1与AD发生风险之间的关联[24]。

补体因子C3 是补体系统的重要成份，通过与CR3的相互作用诱导对病原体的吞噬。临床研究发现CR3与老年斑共存于AD患者脑内，且AD患者小胶质细胞CR3表达显著上调[25]。CR3可通过与清道夫受体A的协同作用参与对Aβ的摄取和清除[26]。此外，CR3也参与Aβ刺激诱导的小胶质细胞活化及随后自由基的产生。

C5a是补体激活过程中产生的一种强促炎症反应分子。CD88是C5a的受体，主要表达在免疫细胞包括小胶质细胞表面；CD88是一种趋化性受体，其功能与小胶质细胞的聚集与活化有关，CD88的激活可导致炎症细胞因子、活性氧、生物活性胺类及其它炎症介质的产生[27]。在AD模型小鼠，可观察到Aβ斑块附近的小胶质细胞上CD88表达水平显著上升[28]。此外，CD88拮抗剂可显著性减少AD模型小鼠Aβ斑块形成与胶质细胞活化，同时改善场景记忆损伤[29]。

2.3 Fc受体(Fc receptors，FcRs)

FcRs与免疫球蛋白恒定域结合，不同免疫球白及其亚型均有相对应的FcRs。小胶质细胞可表达所有FcRs类型。主动与被动免疫研究表明，抗Aβ抗体可影响AD模型动物Aβ清除及认知功能减退[30-32]；在抗Aβ抗体存在条件下，小胶质细胞中FcRs激活介导了对Aβ的吞噬作用[30,32]。然而也有研究发现，在抗Aβ抗体存在条件下Aβ的清除并不依赖于FcRs激活介导的吞噬作用[33]，表明除了FcRs介导的吞噬作用外还存在不依赖于FcRs的通路，该通路也介导了在抗Aβ抗体存在条件下对Aβ斑块的清除作用[34]。临床数据表明AD患者脑脊液中IgG水平明显升高；有人认为在AD病理状态下血脑屏障功能受损进而使得免疫球白进入中枢引起后续反应；也有人认为可能存在血脑屏障内的免疫球白合成途径。因此，关于FcRs在AD发生发展中的作用及机制尚有待进一步研究。

2.4 甲酰肽受体(Formyl peptide receptors，FPRs)

FPRs为七次跨膜、G蛋白偶联受体，其功能主要是参与宿主防御病原体及某些内源性分子。人类主要存在两种FPRs，即FPR1与FPRL1；小鼠也表达两种FPRs，即FPR1与FPR2。其中，FPRL1可与几种宿主源性趋化激动剂相互作用，包括HIV-1包膜蛋白，血清淀粉样蛋白A和Aβ42[35-37]。在单核吞噬细胞，FPRL1和FPR2参与Aβ42诱导的IL-1β和超氧化物的分泌过程[35,38]。Aβ可诱导转染FPRL1的HEK293细胞迁移和钙动员[35]；过表达FPRL1的HEK293细胞可内吞Aβ42/FPRL1复合体入胞进而导致胞内Aβ42/FPRL1复合体的聚集[39]。进一步实验结果表明，FPRL1与 FPR2均参与对Aβ42内吞过程调节[39]。LPS处理不仅可刺激FPR2在小胶质细胞的表达增加也可以引起小胶质细胞的钙动员及对Aβ42的趋化反应[40]。此外，干扰素处理也可增加小胶质细胞FPR2表达水平及Aβ42诱导的细胞迁移[41]。上述结果表明，内源或外源性因子可通过调节小胶质细胞质FPRs的表达进而调制机体对Aβ的反应，提示FPRs可能参与AD的病理进程。

2.5 清道夫受体(Scavenger receptors,SRs)

SRs为细胞表面受体，主要参与细胞粘附和配体内吞过程。中枢神经系统中 SRs主要有两类：SR-A与CD36；SR-A主要表达在小胶质细胞和星形胶质细胞，而CD36主要表达在小胶质细胞和内皮细胞上。已有的实验结果表明，SRs 可通过与Aβ结合促进Aβ内化引发炎症反应参与AD病理进程[42]。

SR-A有三个亚型：SR-AI，SR AⅡ和SR AⅢ。SR-AI最初被描述为一个乙酰化的低密度脂蛋白受体；现在已经知道，SR-AI可以与多种配体结合，如微生物配体、乙酰化低密度脂蛋白、内毒素和Aβ等[43-45]。在AD患者脑组织老年斑附近的已激活的小胶质细胞上可检测到SR-AI 表达[44]。随后证据显示，SR-AI可通过与Aβ结合促进Aβ内化和清除[44,46-47]。

CD36是一种B型清道夫受体，存在包括小胶质细胞在内的多种类型的细胞中。已有的研究结果表明，CD36参与多种疾病的病理进程如AD、动脉粥样硬化和疟疾等。其中，CD36在AD病理进程中的作用主要表现在CD36可以影响Aβ刺激诱导的小胶质细胞聚集与激活过程[48- 49]。比如，在CD36受体缺陷小鼠中Aβ刺激诱导的小胶质细胞中细胞因子和趋化因子表达显著降低[49]。因此有人认为抑制Aβ与CD36结合可能是阻断Aβ诱导病理进程的一个有效靶点。

2.6 晚期糖基化终产物受体(Receptor for advanced glycosylation endproducts，RAGE)

RAGE是免疫球蛋白超级家族成员受体，是一种多配体受体；除晚期糖基化终末产物外,RAGE还可以与多种配体结合如Aβ、神经轴突生长因子、S100蛋白、 淀粉p 肽以及甲状腺素转移酶等[50]。RAGE在内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和神经元中均有表达；在中枢神经系统，RAGE主要存在于神经元、小胶质细胞以及构成血脑屏障的内皮细胞上[51]。在AD 患者脑中,Aβ与RAGE 结合可促使小胶质细胞向淀粉样斑块迁移并激活核因子kB (Nuclear factor kB NF-κB)继而引起后续炎症反应[52]。RAGE与Aβ相互作用亦可激活蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶和ERK激酶[53]，这些信号通路的激活可促进内皮基质金属蛋白酶2的生成，而后者与血管炎症反应产生密切相关。进一步实验证据表明，通过RAGE与Aβ相互作用诱导的小胶质细胞活化涉及p38MAPK信号转导途径[54]。目前，正在发展以阻断RAGE与Aβ相互作用为靶点的治疗AD的小分子药物。

3 小结与展望

AD发生发展的炎症反应机制是近年来的研究热点。小胶质细胞受体在Aβ与小胶质细胞活化及后续炎症反应之间扮演了重要角色。本文列举了几种小胶质细胞受体及其在AD发病中的作用，为AD的治疗提供了新的思路。在今后研究中，需要进一步详细阐明小胶质细胞受体介导AD病理进程的分子机制及不同受体间的相互作用，为设计新的靶向药物提供理论依据。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.026

2014-09-06；

2014-10-20

*通讯作者，E-mail:652797262@qq.com.

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(此文编辑：蒋湘莲)