抗结核药物对泪膜功能的影响

盛文燕 徐俊丽 戴红梅

抗结核药物对泪膜功能的影响

盛文燕 徐俊丽 戴红梅

抗结核药物；干眼；泪膜

我国结核患者在2011年统计已达500万例，仅次于印度位居世界第二[1]。临床多见抗结核药物引起肝损害及过敏反应，对眼部的副反应关注较少[2]。笔者临床中发现部分结核患者在抗结核治疗早期可出现视物模糊、异物感、干涩及视物不持久等类似干眼的主诉，眼科常规检查未发现明显视神经病变，更多为眼表的改变。笔者观察抗结核药物对眼表的毒副反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年1月—2014年10月本院首次确诊为结核病并需进行抗结核初次治疗患者60例，均接受抗结核初治方案：2HRZE/4HR（乙胺丁醇1天0.75g，异烟肼1天0.3g，利福平1天0.75g，吡嗪酰胺1天0.75g）。男31例，女29例，年龄29~77岁，平均（45.5±2.9）岁。了解患者职业、工作、学习环境、使用电脑和看电视时间、阅读习惯、角膜接触镜佩戴情况、眼部用药史、眼外伤史、眼表手术史、全身免疫性疾病史、糖尿病史。

排除标准：3个月内眼部有活动性炎症者；3个月内应用任何滴眼液者及配戴角膜接触镜者；3个月内有眼部外伤或手术史者；合并糖尿病，类风湿等系统性疾病者；患有其他影响泪液成分及含量的眼科疾病，如眼睑闭合不全、青光眼等；未能按计划随诊的患者。

1.2 研究方法 用药前和用药后2个月分别对60例结核患者进行眼部检查，包括：①裸眼视力和最佳矫正视力，色觉检查；②裂隙灯前节检查和眼底检查；③泪液分泌试验（schimer I test，SIT）采用泪液检测滤纸（天津晶明），无麻醉状态下，将试纸末端折叠后置于下睑结膜囊中外1/3交界处，嘱患者轻闭眼。5min后取出观察并记录湿长。重复2次，取其平均值，10mm以内确诊为阳性，5mm以内为强阳性；④泪膜破裂时间（break up time，BUT）采用荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明），将试纸置于下睑结膜囊中外1/3交界处，嘱患者瞬目数次后以钴蓝光照明观察并记录从最后1次瞬目到角膜表面出现第1个黑斑的时间。重复3次取其平均值，10s内即为阳性；⑤角膜荧光素染色（fluores-cent，FL）方法为将角膜分为4个象限，每一象限域的染色程度分0～3级，0级为无染色，1级为散状点状染色，2级为密集型点状染色，3级为片状染色，共0～12分，2分以上即可诊断为阳性，5分以上诊断为强阳性；⑥结膜印迹细胞学（impression cytology，IC）检查：在1%丁卡因眼液滴眼后，使用4mm×3mm大小半梯形醋酸纤维滤纸于球结膜取材后进行PAS染色。

1.3 观察指标 ①干眼症状：包括干涩感、异物感、烧灼感。无症状为0分；偶尔出现症状为1分；间断出现轻度症状为2分；持续出现明显症状为3分。②干眼判定：凡眼部持续出现眼干、眼红、异物感、烧灼感等症状的一项或多项，客观检查BUT、SIT、FSL等指标出现两项阳性或一项强阳性者即可确诊为干眼。

1.4 统计学方法 应用SPSS19统计软件进行分析，计量资料采用t检验或ANOVA检验，计数资料采用卡方检验。

2 结果

2.1 患者视力、色觉状况 60例患者用药前及用药后2个月，色觉检查仅1例出现辨色能力下降。出现视力下降5例9眼，经验光后4例7眼均可矫正至正常视力，1例双眼不能完全矫正，经眼底仔细检查及视野检查确诊为视神经病变。

2.2 干眼检查结果 用药前和用药后2个月，泪液分泌试验（SIT）分别为（11.87±5.34）mm及（10.98± 4.36）mm，差异无明显统计学意义（P＞0.05）。用药前泪膜破裂时间（BUT）为（12.14±3.26）s，用药2个月后为（6.14±2.25）s，用药前后比较差异有统计学意义（P＜0.01）。经结膜印迹细胞检查，用药前患者球结膜杯状细胞平均密度为（236±21.34）个/mm2，用药2个月后患者球结膜杯状细胞平均密度为（130.23± 34.25）个/mm2，差异有统计学意义（P＜0.05）。荧光素染色检查，用药前评分（1.54±2.12）分，用药1个月后为（2.34±1.23）分，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.3 干眼症状评分 用药前评分0分38例，1分15例，2分7例；用药后干眼症状评分0分32例，1分15例，2分12例，3分1例，经卡方检验差异有统计学意义（P＜0.05）。抗结核治疗前干眼患病率15%（9/ 60），抗结核治疗2个月后上升至35%（21/60）。

3 讨论

干眼是一种常见的慢性眼表疾病，以眼干涩、眼痒、视力波动、异物感、烧灼感、眼胀痛等为主要症状，是由于泪液的质和量异常或动力学异常导致泪膜稳定性下降和眼表组织损害。各种内在或外在因素都可导致眼睑、泪腺、睑板腺、眼表细胞、神经网络的功能异常，从而引起干眼的发生。目前认为炎症通常是导致干眼发生的关键因素，炎症因子不仅通过刺激淋巴细胞的增生，维持对泪腺的免疫攻击，同时干扰腺体的正常分泌；此外泪腺腺泡细胞和眼表上皮细胞的凋亡增加，而局部组织中的淋巴细胞的凋亡被抑制，造成眼部组织的损伤和破坏，而淋巴细胞存活时间的延长可促进炎症激活状态[3]。

国外文献报道口服药物引起眼表损害的文献较多，其中主要为肿瘤化疗药物，因其渗透性强，口服患者可在泪液中检测到药物成分，其细胞毒性，可引起角膜和结膜上皮细胞破坏。如阿糖胞苷可引起严重畏光和角膜上皮微囊肿，环磷酰胺可引起视物模糊，服用该药时角膜结膜炎的发生率达50%[4-5]。此外抗高血压药物中β-受体阻滞剂可引起泪液分泌减少和BUT下降，从而导致眼表疾病[4]。文献报道[6-7]利福平可诱发结膜炎，而氨硫脲可诱发严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnsons综合征，侵及皮肤黏膜及结膜，造成结膜表面广泛瘢痕形成，出现严重的干眼症状。但仅限于临床个例报告，缺乏系列研究。

本研究中60例患者在服用抗结核药2个月后，泪液分泌量轻度减少，差异无统计学意义（P>0.05）；而BUT在用药后出现缩短，角膜荧光染色阳性率增加，结膜杯状细胞密度减少，差异均有统计学意义（P<0.05）；干眼评分在用药2个月后明显增加，差异有统计学意义（P<0.05），干眼患病率从15%上升至35%。故认为抗结核药物可能导致干眼。

由于抗结核治疗服药时间较长，药物副反应大，结核患者在抗结核治疗期间，眼科医师不应该只关注患者视神经的问题，对于一些服用抗结核药物后出现眼部不适但视力、色觉及视野检查都正常的患者，除了密切随访观察其视神经功能状况，还要注意其眼表状况的改变，及时治疗眼表炎症和干眼，对于维护患者的眼部健康，帮助患者坚持抗结核治疗有重要意义。

［1］姚南，张万红.结核分枝杆菌的休眠机制研究进展［J］.中国防痨杂志，2011，33（11）：766-768.

［2］夏愔愔，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：419-423.

［3］丛晨阳，毕宏生，温莹.干眼症发病机制和治疗方法的研究进展［J］.国际眼科杂志，2012，12（3）：464-467.

［4］迟来婷，曲利军.药物的眼表损害［J］.中国中医眼科杂志，2014，24（4）：304-308.

［5］杜志强，史妍.抗肿瘤药的眼毒性［J］.中国医院用药评价与分析，2013，13（1）：93-95.

［6］刘肖莉，闫智梅.利培酮所致干眼症［J］.药物不良反应，2012，12（4）：880.

［7］Kandel H，Adhikari P.ShresthaGS，et al.Visual function in patients on ethambutol therapy for tuberculosis［J］.JOcul Pharmacol Ther，2012，28（2）：174-178.

（收稿：2015-03-18 修回：2015-05-28）

杭州市红十字会医院眼科（杭州 310003）

盛文燕，Tel：13588825644