精神药物致Brugada波及Brugada综合征综述

孙振晓 于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005）

精神药物致Brugada波及Brugada综合征综述

孙振晓 于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005）

Brugada综合征是一种与心脏性猝死密切相关的离子通道疾病。精神药物在常规或过量使用时,可引起心电图Brugada波及Brugada综合征。为提高临床医生的认识，对Brugada波与Brugada综合征的概念、精神药物所致Brugada波及Brugada综合征的诊断、鉴别诊断、病理生理机制及处理等作一综述。

精神药物；Brugada波；Brugada综合征；药品不良反应

Brugada综合征是一种与心脏性猝死密切相关的离子通道疾病。患者的心脏结构多正常，典型的心电图表现为右胸导联（V1～ V3）ST段呈下斜型或鞍型抬高，临床常因心室颤动或多形性室性心动过速引起反复晕厥，甚至猝死[1]。文献报道，精神药物在常规或过量使用时，可引起心电图Brugada波及 Brugada综合征，但较为少见，为了提高临床医生的认识，本文对精神药物所致Brugada波及Brugada综合征作一综述。

1 概念

Brugada综合征于 1992年由西班牙 Brugada P和Brugada J两兄弟[2]首先报道，患者临床上有多形性室性心动过速或心室颤动发作，心电图表现为正常Q T间期，右束支阻滞（RBBB）和右胸前导联（V1～ V3）ST段持续性抬高，经心脏超声，心室造影甚至右室心肌活检，心脏无异常改变。分为3种心电图类型[3]：1型特征为ST段起始部分显著抬高：J点或ST段抬高（≥2 m m），形成穹隆型ST段，继以倒置T波，无明显的等电线。2型也是ST段起始部位显著抬高，但在此型中，抬高的J点（≥2 m m）后为逐渐下降的、抬高的ST段 （比基线抬高≥1 m m），继以正向或双向的T波。这种ST-T改变被称为马鞍型。3型为穹隆或马鞍型，ST段抬高＜ 1 m m。2001年H urst JW将Brugada描述的V1～ V3导联特征性心电图改变称为Brugada波，其典型心电图表现为：由抬高的ST段和RBBB共同组成，典型者常伴倒置的T波，三者称为“右胸导联三联征”或“Brugada波三联征”[4]。可见，Brugada波是诊断Brugada综合征的必备条件，但不是充分条件。Brugada综合征为Brugada波伴致命性室性心律失常的临床表现[4]。

2 精神药物所致Brugada波及Brugada综合征

2.1 抗精神病药物

2.1.1 吩噻嗪类抗精神病药物文献报道，吩噻嗪类抗精神病药物奋乃静、氰甲丙嗪、三氟拉嗪等可引起Brugada综合征[5-6]。

2.1.2 氯氮平黄利芬[7]报道氯氮平致Brugada波6例，均为男性，年龄20～ 43岁。临床诊断：精神分裂症5例，躁狂症1例。服药前心电图除1例左心室高电压外，余5例均正常。单用氯氮平（250～400 m g/d）5例；氯氮平（450 m g/d）合用碳酸锂（1.0 g/d）1例。治疗后，心电图出现了Brugada波，其中5例符合1型改变，1例符合3型改变。心电图及24小时心电监护追踪观察，均未出现晕厥或室速、室颤等症状。实验室等相关检查也排除了心室病变、急性心肌炎、电解质失衡等所致的Brugada波，家族史也无类似病人。2例经停药、对症处理后，心电图恢复正常；3例经减药、对症处理后心电图恢复正常；1例门诊患者经减药、停药后，Brugada波持续存在，无不适主诉，能坚持工作。

2.1.3 利培酮黄利芬[8]报道4例男性精神分裂症患者，服药前心电图1例左心室高电压、1例窦性心动过速，其余正常。单用利培酮（2～4 m g/d）3例，利培酮（3 m g/d）合并氯氮平（50 m g/d）1例，在用药3～ 95天后心电图出现了Brugada波，其中2例符合1型改变，1例符合2型改变，1例兼有1型和2型的特点。心电图及24小时心电监护均未发现室速或室颤等，实验室及X线胸片、心脏彩色多普勒超声心动图等检查也排除了躯体疾病所致的Brugada波，家族史也无类似病人。

2.2 抗抑郁药物

2.2.1 三环类抗抑郁药（TCA）TCA的心血管不良反应早已引起临床医师的关注，其可通过减慢心室内心肌细胞间的传导速率，延长复极时间，引起Q T间期延长、Q RS波增宽，并可导致尖端扭转型室速，也可通过阻断心肌细胞膜上的钠通道引起Brugada波及Brugada综合征[9]。已有多篇文献报道TCA过量时发生Brugada综合征。G ol dgran-Tol edano D等[10]对98例TCA过量的患者研究发现，15例心电图显示Brugada波，所有患者总死亡率为3%，而心电图显示Brugada波者死亡率为6.7%。Bebart a V S等[11]报道402例吞服TCA中毒患者中，9例（2.3%）出现Brugada波，而且发现出现Brugada波患者下列各项增多：癫痫发作[RR= 4，95%CI（1.5，10.8）]、Q RS波群增宽[RR=4.8，95%CI（1.8，12.9）]、低血压[RR =3.8，95%CI（2.1，7.4）]。为了减少混合药物中毒的影响，对所有单独吞服TCA患者，与其中出现Brugada波患者的结局进行比较，同样发现出现Brugada波患者下列各项仍增多：癫痫发作 [RR=3，95%CI（1.1，8.6）]、Q RS波群增宽 [RR=4.8，95%CI（1.5，15.1）]、低血压[RR=3.4，95%CI（1.9，22.3）]。出现Brugada波患者无死亡或心脏节律障碍。提示吞服 TCA后出现 Brugada波可能与中毒并发症增多有关。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]报道35例TCA中毒者，6例（17%）心电图出现Brugada波。所涉及的药物包括：阿米替林[5，13-14]、地昔帕明[15-17]、去甲替林[18-19]、氯丙咪嗪[9]等。

2.2.2 四环类抗抑郁药Bol ognesi R等[6]报道马普替林过量时发生Brugada综合征1例。

2.2.3 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）已有氟西汀过量[5]、治疗剂量帕罗西汀[20]、氟伏沙明[21]致心电图Brugada波的报道。

2.3 心境稳定剂

2.3.1 锂盐已有多例锂盐导致 Brugada综合征的报道。如D aw ood D等[22]报道2例，1例系26岁的男性双相障碍患者，应用锂盐900 m g/d治疗2个月后出现Brugada综合征，后安装埋藏式心脏复律除颤器（ICD），应用拉莫三嗪合并氯硝西泮治疗。另1例为65岁男性双相障碍患者应用锂盐（1 200 m g/d）20年后，出现与病态窦房结综合征相关的阵发性房颤，且患者有反复发作的晕厥史，心电图检查示 1型 Brugada综合征，锂盐减至400 m g/d后心电图恢复正常。Chandra PA等[23]报道1例38岁的男性双相障碍患者应用锂盐、拉莫三嗪及齐拉西酮后第2天，心电图显示Brugada波1型，其血电解质及血锂浓度正常。Fragaki s N等[24]报道锂盐与普罗帕酮合用致预激综合征患者心电图出现Brugada波1型。

2.3.2 拉莫三嗪Rodri gues R等[25]报道1例52岁的女性抑郁综合征患者，应用拉莫三嗪治疗5个月后心电图出现1型Brugada波，停药后恢复。

3 病理生理机制

精神药物引起Brugada波及Brugada综合征的病理生理机制尚未完全阐明。Brugada波的出现与心肌钠通道异常导致心脏复极障碍有关[9]。抗精神病药物对心脏产生奎尼丁样作用而引起心肌复极障碍，还通过抑制N a+-K+-A TP酶阻止钠离子进入细胞，使细胞内钾离子降低导致心律失常[26]。TCA如阿米替林可通过阻滞钠通道，使犬浦肯野纤维动作电位0期的最大上升速度（V m ax）降低，具有与Ⅰ类抗心律失常药物相似的作用。氟西汀等SSRIs具有与阿米替林相似的作用，该类药物可抑制心肌细胞的钠离子及钙离子通道活性，并被证实可以明显缩短心室肌细胞的动作电位时程。吩噻嗪类抗精神病药物亦可以使V m ax降低，并缩短动作电位2相复极时程[9]。锂盐对钠通道有阻滞作用[27]，将SCN 5A基因转染至中国苍鼠卵巢细胞并使之表达，在给予低于治疗剂量的锂剂后即对钠通道产生阻滞作用[22]。

4 诊断与鉴别诊断

4.1 诊断

在应用精神药物前基础心电图正常，而在应用精神药物后出现Brugada波及Brugada综合征，且能够排除某些躯体疾病、早期复极综合征、致心律失常性右心室心肌病或其他药物等其他原因，通过减量或停药及对症处理后多可恢复，重新用药后再现，可以诊断为精神药物所致Brugada波及Brugada综合征。

4.2 鉴别诊断

4.2.1 某些躯体疾病某些躯体疾病，如急性心包炎、主动脉夹层动脉瘤、急性前间壁心肌梗死、左心室壁瘤、左心室肥厚、右心室梗死、D uchenne肌营养不良、遗传性运动失调、纵膈转移瘤压迫右心室流出道、高钙血症、高钾血症、维生素B1缺乏等均可引起ST段抬高。局部或全身感染、发热、低体温、高血胰岛素水平，甚至体外电复律后都可出现类似Brugada综合征样ST段抬高的心电图表现，在考虑Brugada综合征的临床诊断时必须排除以上情况[28-29]。

4.2.2 早期复极综合征过去认为早期复极是一种正常的心电图变异，近年来研究发现早期复极可能与猝死、恶性心律失常的发生有一定关系，ST段在V2～V6抬高，T波多呈正向高耸，R波降支有切迹，即有明显的 J波，J波与ST段分界明显，发作性晕厥罕见[29]。

4.2.3 致心律失常性右心室心肌病致心律失常性右心室心肌病表现右束支传导阻滞波形，Q RS波终末部分可见一直立的E波（epsi l on波），室性心动过速发作时，常呈左束支阻滞图形，单型性，T波在多个胸导联常呈负向，超声心动图可见右心室扩张或室壁瘤[29]。

4.2.4 其他药物诱发许多药物可引起 Brugada波样心电图改变：①抗心律失常药：钠离子通道阻滞剂：IC类（氟卡尼、吡西卡尼、普罗帕酮）；IA类（阿义马林、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、西苯唑林）；钙离子通道阻滞剂：维拉帕米；β受体阻滞剂：普萘洛尔等。②抗心绞痛药：钙离子通道阻滞剂：硝苯地平、硫氮酮；硝酸盐：硝酸异山梨酯、硝酸甘油；钾离子通道开放剂：尼可地尔。③其他药物：乘晕宁、可卡因中毒、乙醇中毒[28]。

5 处理

一旦怀疑精神药物所致Brugada波及Brugada综合征，应立即将致病药物减量或停用，并严密监测心电图。某些患者停用精神药物后心电图可恢复至用药前水平，有助于避免室性心律失常及心脏性猝死的发生[30]。

动物实验表明，碳酸氢钠可提高TCA与血浆蛋白的结合率，对抗药物对钠通道的阻断作用，改善心室内传导功能，并降低细胞外钾离子浓度。因此，碳酸氢钠可使部分药物性 Brugada综合征患者心电图恢复至基线水平。M ont eban-K ooi st ra W E等[12]报道6例TCA中毒出现Brugada波患者，在应用碳酸氢钠治疗后迅速缓解。Bebart a V S等[31]报道1例阿米替林中毒所致心电图Brugada波应用碳酸氢钠治疗无效。对此，尚需进一步研究。

异丙肾上腺素可有效预防和减少心电图Brugada波患者室性心动过速、心室颤动的发作，在精神药物所致Brugada波恢复正常前可临时应用[32]。

尽管精神药物所致Brugada波患者的预后较好，但如果患者既往曾出现Brugada波相关的症状（如晕厥、心跳骤停）或家族中有类似病例，则发生恶性心脏事件的可能性较高。对于此类患者，无论其基础心电图是否正常以及是否携带 SCN 5A突变基因，一旦在使用精神药物过程中心电图出现 Brugada波均应作为高危病例，必要时植入ICD以防猝死的发生[33]。

[1] 王福军，石翔，周晓英.必须严格 Brugada综合征的诊断标准[J].实用心电学杂志，2009，18（2）：87-88.

[2] Brugada P，Brugada J.Ri ght bundl e branch bl ock，persi st ent STsegm ent el evat i on and sudden cardi ac deat h：a di st i nct cl i nicaland el ect roca rdi ographi c syndrom e.A m ul t i cent er report[J]. J A m Col lCardi ol，1992，20（6）：1391-1396.

[3] W i l de A A，A nt zel evi t ch C，Borggrefe M，et al.Proposed di agnost i c cri t eri a for t he Brugada syndrom e[J].Eur H eartJ，2002，23（21）：1648-1654.

[4] 刘仁光.Brugada波与Brugada综合征[J].临床心电学杂志，2003，12（3）：131-132.

[5] Roul eau F，A sfar P，Boul etS，etal.Transi entST segm entel evat i on i n ri ght precordi al l eads i nduced by psychot ropi c drugs：rel at i onshi p t o t he Brugada syndrom e[J].J Cardi ovasc El ect rophysi ol，2001，12（1）：61-65.

[6] Bol ognesi R，Tsi al t as D，V asi ni P，et al.A bnorm al vent ri cul ar repol ari zat i on m i m i cki ng m yocardi al i nfarct i on aft er het erocycl i c ant i depressant overdose[J].A m J Cardi o，1997，79（2）：242-245.

[7] 黄利芬.药物氯氮平所致的Brugada波6例临床分析[J].当代医学，2010，16（15）：140-141.

[8] 黄利芬.药物维思通致Brugada波样心电图改变4例分析[J].医学理论与实践，2010，23（4）：406-407.

[9] Y ap Y G，Behr ER，Cam m A J.D rug-i nduced Brugada syndrom e [J].Europace，2009，11（8）：989-994.

[10] G ol dgran-Tol edano D，Si deri s G，K evorki an JP.O verdose of cycl i c ant i depressant s and t he Brugada syndrom e[J].N EnglJ M ed，2002，346（20）：1591-1592.

[11] Bebart a V S，Phi l l i ps S，Eberhardt A，et al.Inci dence of Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern and out com es of t hese pat i ent s aft er i nt ent i onalt ri cycl i c ant i depressanti ngest i on[J].A m J Cardi ol，2007，100（4）：656-660.

[12] M ont eban-K ooi st ra W E，van den Berg M P，Tul l eken JE，et al. Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern el i ci t ed by cycl i c ant i depressant soverdose[J].Int ensi veCareM ed，2006，32（2）：281-285.

[13] Pal ani sw am y C，Sel varaj D R，Chugh T，et al.Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern i nduced by am i t ri pt yl i ne overdose[J].A m J Ther，2010，17（5）：529-532.

[14] Chan H Y，Chan Y C，Lau FL.Reversal of Brugada el ect rocardi ographi c pat t ern w i t h sodi um bi carbonat e sol ut i on aft er am i t ri pt yl i ne overdose[J].Cl i n Toxi col（Phi l a），2008，46（9）：892-896.

[15] A kht ar M，G ol dschl ager N F.Brugada el ect rocardi ographi c patt ern due t o t ri cycl i c ant i depressant overdose[J].J El ect rocardiol，2006，39（3）：336-339.

[16] Shei kh M，K anj w al K，K asm ani R，et al.Si m ul t aneous ST-segm entel evat i on i n i nferi or and precordi all eads fol l ow i ng i ngest i on ofa l et haldose of desi pram i ne：a novelBrugada-l i ke EK G pat t ern[J].J Int erv Card El ect rophysi ol，2010，28（1）：35-38.

[17] Babal i aros V C，H urst JW.Tri cycl i c ant i depressant s and t he Brugada syndrom e：an exam pl e of Brugada w aves appeari ngaft er t he adm i ni st rat i on of desi pram i ne[J].Cl i n Cardi ol，2002，25（8）：395-398.

[18] Bi gw ood B，G al l er D，A m i r N，etal.Brugada syndrom e fol l owi ng t ri cycl i c ant i depressantoverdose[J].A naest h Int ensi ve Care，2005，33（2）：266-270.

[19] Tada H，St i cherl i ng C，O ral H，et al.Brugada syndrom e m i mi cked by t ri cycl i c ant i depressant overdose[J].J Cardi ovasc El ect rophysi ol，2001，12（2）：275.

[20] Saw hney V，Thom as G，W ebst er P，et al.Resol ut i on of Brugada-pat t ern ECG aft er w i t hdraw al of t he sel ect i ve serot oni n reupt ake i nhi bi t or paroxet i ne[J].H eart，2010，96（14）：1165-1166.

[21] St i rni m ann G，Pet i t prez S，A bri el H，et al.Brugada syndrom e ECG provoked by t he sel ect i ve serot oni n reupt ake i nhi bi t or fl uvoxam i ne[J].Europace，2010，12（2）：282-283.

[22] D aw ood D，Y ang T，Churchw el l K，etal.U nm aski ng of Brugada Syndrom e by Li t hi um[J].Ci rcul at i on，2005，112（11）：1527-1531.

[23] Chandra PA，Chandra A B.Brugada syndrom e unm asked by l i t hi um[J].Sout h M ed J，2009，102（12）：1263-1265.

[24] Fragaki s N，Il i adi s I，Papanast asi ou S，et al.Brugada t ype el ect rocardi ographi c changes i nduced by concom i t ant use of l i t hium and propafenone i n pat i ent w i t h W ol ff-Parki nson-W hi t e syndrom e[J].Paci ng Cl i n El ect rophysi ol，2007，30（6）：823-825.

[25] Rodri gues R，A m ador P，Rassi L，et al.Brugada pat t ern i n a pat i entm edi cat ed w i t h l am ot ri gi ne[J].Rev PortCardi ol，2013， 32（10）：807-810.

[26] 喻东山，张心保.精神药物所致的心脏不良反应[J].中华精神科杂志，1998，31（4）：246-247.

[27] Sandras R，Lesaffre F，Lacot t e J，et al.Brugada syndrom e unm asked by l i t hi um t reat m ent[J].Presse M ed，2007，36（4 Pt1）：612-614.

[28] 白艳艳.Brugada综合征研究现状[J].实用医技杂志，2014，21（9）：979-981.

[29] 张晓辉，陈立侠.Brugada波及Brugada综合征心电图表现和临床意义[J].中国卫生产业，2014，（2）：138-139.

[30] V ernooy K，D el haas T，Crem er O L，et al.El ect ro cardi ograph i c changes predi ct i ng sudden deat h i n propofol-rel at ed i nfusi on syndrom e[J].H eartRhyt hm，2006，3（2）：131-137.

[31] Bebart a V S，W aksm an JC.A m i t ri pt yl i ne-i nduced Brugada patt ern fai l s t o respond t o sodi um bi carbonat e[J].Cl i n Toxi col（Phi l a），2007，45（2）：186-188.

[32] K yri azi s K，Bahl m ann E，van der Schal k H，et al.El ect ri cal st orm i n Brugada syndrom e successful l y t reat ed w i t h orci prenal i ne：effectof l ow-dose quni di ne on t he el ect rocardi ogram[J].Europace，2009，11（5）：665-666.

[33] A nt zel evi t ch C，Brugada P，Borggrefe M，et al.Brugada syndrom e：report of t he second consensus conference：endorsed by t he H eart Rhyt hm Soci et y and t he European H eart Rhyt hm A ssoci at i on[J].Ci rcul at i on，2005，111（5）：659-670.（收稿日期：2015-01-14）

A Review of Brugada Electrocardiogram Patterns and Brugada Syndrome Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhenxi ao，Y u X i angfen （D epart m ent of Psychi at ry of Li nyi M uni ci pal M ent al H eal t h Cent er of Shandong Provi nce，Shandong Li nyi 276005，Chi na）

Brugada syndrom e i s an i on channel di sease cl osel y associ at ed w i t h sudden cardi ac deat h.Psychot ropi c drugs coul d i nduce Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e at rout i ne dose or overdose.In order t o m ake a bet t er underst andi ng of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e i n cl i ni cal pract i ce，t hi s art i cl e m ade a revi ew on t he defi ni t i on of Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e，di agnosi s，di fferent i al di agnosi s，pat hom echani sm and t he t reat m ent of psychot ropi c drug-i nduced Brugada el ect rocardi ogram pat t erns and Brugada syndrom e.

Psychot ropi c D rug；Brugada El ect rocardi ogram Pat t erns；Brugada Syndrom e；A dverse D rug React i on

10.3969/j.i ssn.1672-5433.2015.04.009

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-m ai l：szx.yw k@163.com