莫西沙星致横纹肌溶解症1例并文献复习

[摘要] 1例50岁女性患者，因肾功能不全并肺部感染给予莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，ivgtt，qd）抗感染治疗，用药3 d后，患者出现　骨骼肌横纹肌溶解症状和体征，如胸闷、心慌，双下肢肌力2级等，全血肌红蛋白> 500 ng·mL -1。停用莫西沙星，给予注射用还原型谷胱甘肽、硝酸甘油片等对症治疗，同时继续给予床旁血液透析治疗。10 d后，患者横纹肌溶解症状和体征逐渐缓解，胸闷、心慌好转，双下肢肌力5级等，全血肌红蛋白110 ng·mL -1。莫西沙星致横纹肌溶解的发病　机制可能与其特有化学结构致细胞内ATP水平下降和肌质网内Ca 2+水平升高有关。

[文献标识码] B

[文章编号] 1672–8157(2015)05–0323–03

[通信作者] 李忠东，男，教授，主要从事临床药学与临床药理学研究。E-mail：zhdl009@126.com

[作者简介] 张华，女，副主任药师，主要从事临床药学与药房管理工作。E-mail：66928776@163.com

One case of rhabdomyolysis induced by moxifl oxacin and literature review

ZHANG Hua, LIU Min, LI Zhong-dong

(Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing　100142, China)

[ABSTRACT] One 50-year-old female patient with renal inadequacy was given moxifl oxacin (0.4 g, ivgtt, qd) for pulmonary infection. After 3 days, the patient developed suspectable rhabdomyolysis manifesting as dyspnea, palpitations, class 2 myodynamia in both lower extremities and whole blood myohemoglobin > 500 ng·mL -1. Moxifloxacin was stopped immediately and reduced glutathione for injection, nitroglycerin tablets were given to her. Haemodialysis at bedside continued. After 10 days, dyspnea and palpitations improved. Myodynamia in both lower extremities improved from class 2 to class 5, and the whole blood myohemoglobin decreased to 110 ng·mL -1. The pathogenesis of moxifl oxacin-induced rhabdomyolysis may be related to the decrease of cellular ATP and the increase of sarcoplasmic reticulum Ca 2+level induced by its specifi c chemical structure.

[KEY　WORDS] Moxifl oxacin; Rhabdomyolysis; Myohemoglobin; Creatine kinase

1　临床资料

患者，女性，50岁，因“血液透析治疗2年余，反复咳嗽、咳痰伴胸闷，加重1周”于2013年1月5日入院。入院后诊断为：1）慢性肾功　能不全尿毒症期；　2）肺部感染；3）肾性贫血；4）营养不良性贫血；5）心功能不全；6）乳腺癌术后；7）结肠癌术后；8）冠状动脉粥样硬化性心脏病。1月5日生化全套结果示：血钠131 mmol·L -1，丙氨酸氨基转移酶41 IU·L -1，天门冬氨酸氨基转移酶167 IU·L -1，乳酸脱氢酶578 IU·L -1，γ-谷氨酰转肽酶123 IU·L -1，α-羟丁酸脱氢酶356 IU·L -1，均轻度升高；血常规示：WBC 11.9×10 9·L -1，嗜中性粒细胞百分比89.8%。予以莫西沙星氯化钠注射液（拜耳医药保健有限公司，规格：0.4 g，批号BJ07296）0.4 g，ivgtt，qd抗感染；促红细胞生成素3000 IU，im，每周3次，纠正肾性贫血；左卡尼汀注射液+ 0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，qd，提供心肌能量；单硝酸异山梨酯缓释片（60 mg，qd）改善心肌供血；血液透析纠正尿毒症等对症治疗。1月8日患者突发心慌，胸闷，言语无力，双下肢肌力2级。查体：T 38.6 ℃，双肺呼吸音粗，两下肺闻及少量湿性啰音，HR 107次·min -1，律齐，各瓣膜听诊区无病理性杂音。神经系统查体未见异常。各项急查结果回报：WBC 10.97×10 9·L -1，嗜中性粒细胞百分比94.4%，二氧化碳结合力13.3 mmol·L -1，血钾5.9 mmol·L -1，血钠133.8 mmol·L -1，血磷2.4 mmol·L -1，心梗三项示“全血肌红蛋白> 500 ng·mL -1（正常值范围0 ~ 107 ng·mL -1）”，心电图示“V 1~ V 6ST段广泛下移、T波高尖”，血气示“pH 6.98，钾7 mmol·L -1，剩余碱-23.9 mmol·L -1”。予以心电监测，持续低流量吸氧，给予硝酸甘油片0.5 mg，口含，进一步改善心肌供血等对症治疗。1月8日查丙氨酸氨基转移酶1190 IU·L -1（正常值范围5 ~ 40 I　U·L -1），天门冬氨酸氨基转移酶7610 I　U·L -1（正常值范围5 ~ 40 I　U·L -1），直接胆红素33.5 μmol·L -1（正常值范围0 ~ 10 μmol·L -1），总胆红素60.3 μmol·L -1（正常值范围0 ~ 25 μmol·L -1），肌酸激酶321 IU·L -1（正常值范围34 ~ 184 IU·L -1），乳酸脱氢酶13 680 IU·L -1（正常值范围50 ~ 204 IU·L -1），α-羟丁酸脱氢酶4650 IU·L -1（正常值范围95 ~ 205　 IU·L -1），碱性磷酸酶370 IU·L -1（正常值范围40 ~ 300　 IU·L -1），血骨骼肌红蛋白3460 ng·mL -1（正常时甚微）。上述检查结果提示为横纹肌溶解。

1月8日立即停用莫西沙星，并继续给予持续低流量吸氧，以床旁血液透析纠正尿毒症；以注射用还原型谷胱甘肽1.8 g + 5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd，抗氧化治疗。1月10日生化结果示丙氨酸氨基转移酶721 IU·L -1，天门冬氨酸氨基转移酶945 IU·L -1，直接胆红素32.8 μmol·L -1，总胆红素60 μmol·L -1，肌酸激酶40 IU·L -1，乳酸脱氢酶907 IU·L -1，α-羟丁酸脱氢酶688 IU·L -1，碱性磷酸酶544 IU·L -1，除碱性磷酸酶外，其余指标均明显降低。1月18日丙氨酸氨基转移酶为25 IU·L -1，天门冬氨酸氨基转移酶67 IU·L -1，直接胆红素15.3 μmol·L -1，总胆红素20.9 μmol·L -1，肌酸激酶23 IU·L -1，　乳酸脱氢酶429 IU·L -1，碱性磷酸酶406 IU·L -1，心梗三项示全血肌红蛋白110 ng·mL -1。1月20日，患者胸闷、心慌好转，双下肢肌力5级（基本正常）。上述指标提示患者横纹肌溶解症状已逐渐缓解。

2　讨论

莫西沙星是喹诺酮类抗菌药物，常用于治疗鼻窦炎、社区获得性肺炎和腹腔内感染。该药常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、失眠、头痛、癫痫、高血糖、贫血、转氨酶升高，以及肌肉骨骼紊乱如关节痛、肌肉痛和肌腱断裂等 [1]。较罕见的严重不良反应为心力衰竭 [2]、心律失常 [3]、过敏性休克 [4-5]以及不可逆性嗅觉和味觉损伤 [6]等。检索相关文献，该药所致的横纹肌溶解的不良反应报道较少。

2.1 莫西沙星致横纹肌溶解的流行病学及临床特征

据美国FDA不良事件报告系统所得数据可知，截至2012年12月7日（该系统只收集到此时间段），该系统已收到莫西沙星导致横纹肌溶解的报告112例，其中男性患者70%，女性患者30%；患者年龄分布以60岁以上居多（51%），其次是50 ~ 59岁患者（18%），再次是40 ~ 49岁患者（15%）。本例患者年龄50岁，与上述美国FDA不良事件报告系统中呈现的特点相一致。

2.2 导致横纹肌溶解的相关因素

患者出现横纹肌溶解的病理生理原因有高血糖引起的高渗状态、高钠或低钠血症、低钾血症、低钙血症、低磷血症、甲状腺功能减退、极高热、体温过低、癫痫持续状态 [8]等。药物因素最常见的为他汀类药物 [9-10]，其次有吉非贝齐、苯丙胺、两性霉素B、氯贝丁酯、环孢素、可卡因、来氟米特、达托霉素、丙泊酚及多靶点的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、埃罗替尼等 [10]。因此，一旦患者存在上述因素，要慎重使用莫西沙星。　本例患者没有上述影响因素，提示其发病因素可能与药物本身性质有关。

2.3 莫西沙星致横纹肌溶解的关联性分析

横纹肌溶解症是由于骨骼肌组织急性损伤，改变了肌纤维的完整性，导致细胞内容物如肌酸激酶、肌红蛋白酶等释放入血液而引起的一系列症状。横纹肌溶解的特征为血清肌酸激酶水平升高，可达正常值的10倍以上。它在发生肌肉损伤的12 h内升高，1 ~ 3 d达峰值，肌肉损伤后的3 ~ 5 d下降 [11]。通常来说，肌痛和肌无力先于横纹肌溶解的发生。然而，目前尚无有效的实验室指标帮助评估患者肌肉损伤进一步发展的风险，横纹肌溶解症轻微的病例也可能表现出血清肌酸激酶的升高。一旦骨骼肌损伤超过100 g，肌红蛋白就会被大量的释放出来，在肌酸激酶升高之前即可被检测到，因此血肌红蛋白可能是肌溶解的敏感指标。

本例患者在使用莫西沙星3 d后出现肌力减退（肌力2级），虽然患者血肌酸激酶水平、碱性磷酸酶水平等并未极度升高，但血肌红蛋白> 500 ng·mL -1，血骨骼肌红蛋白已经升至3460 ng·mL -1，停用莫西沙星后，上述症状、体征和血生化指标均逐渐好转，10 d后，患者肌力恢复（肌力5级），血肌红蛋白降至接近正常。另外，该患者未出现上述的病理生理现象，也未合并使用前述的药物。因此，该患者出现的横纹肌溶解症为莫西沙星本身所致，关联性评价结果为“很可能”。

2.4 莫西沙星致横纹肌溶解的可能机制

横纹肌溶解的机制尚不清楚，目前的观点认为，各种横纹肌溶解症的核心问题是细胞内ATP水平的降低和肌浆网中Ca 2+浓度的升高 [12]。糖酵解、糖原分解通路、戊糖磷酸通路的酶，脂肪酸氧化、柠檬酸循环和线粒体呼吸链有关酶 [13]，以及兴奋收缩偶联、肌强直和骨胳肌营养不良相关的蛋白质 [14]的基因多态性和遗传缺陷可能是导致横纹肌溶解发生的潜在风险。

Vilar等 [15]使用目前横纹肌溶解高风险药物所组成的数据库，对新化合物进行指纹图谱分析来预测其致横纹肌溶解症的可能性，结果证明该方法可预测其致横纹肌溶解的风险，并强调化学结构可能是横纹肌溶解症风险的关键决定因素。

莫西沙星主要经肝脏代谢和粪便排泄，大约20%的药物以原形经肾脏排泄。莫西沙星经肾小球滤过后，在肾小管被重吸收。肾功能不全对莫西沙星的药代动力学的影响小，因此不必调整给药剂量。如果进行肾透析，缺乏肾小管的重吸收作用，药物经肾透析清除量可能会高于正常肾功能者，故该类患者莫西沙星的血药浓度不会存在过高的现象。结果提示，莫西沙星致横纹肌溶解症与其血药浓度可能无关，可能与其化学结构特点有关。

总之，莫西沙星引起横纹肌溶解症的机制可能与其特定化学结构致细胞内ATP下降和内质网内Ca 2+升高有关，尤其是在高龄和有关能量代谢酶遗传缺陷等患者中更易发生。因此，建议在临床上使用本品时，应注意对老年患者，尤其是存在致横纹肌溶解的病理生理因素和相关药物因素的老年男性患者，应慎用莫西沙星；如必须要使用，应密切监测肌酶、血肌红蛋白等指标，注意观察患者有无出现肌痛、肌无力等症状，一旦发现异常应立即停药，并做好防治措施，以确保患者的用药安全。