紫杉醇注射液致严重迟发型过敏反应1例

[摘要] 1例57岁女性患者，因肺癌伴右颈淋巴结增大和颜面浮肿入院治疗。给予地塞米松预处理后，静脉滴注紫杉醇30 mg化疗，患者无明显不适。之后给予紫杉醇90 mg，ivgtt，qd，用药17 h后，患者出现恶心，胸背部瘙痒，前胸散在粟粒样浅红色斑疹。给予苯海拉明（20 mg，im）、西替利嗪（10 mg）和外擦炉甘石洗剂抗过敏治疗，皮疹未见好转，逐渐蔓延至全身。将抗过敏治疗方案调整为氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氢化可的松琥珀酸钠（400 mg，ivgtt）等进行综合治疗，患者皮疹逐渐好转，18 d后患者皮疹消退。

[文献标识码] B

[文章编号] 1672–8157(2015)05–0321–03

[通信作者] 马丽萍，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：applemary18@163.com

[作者简介] 赵继红，女，副主任药师，主要从事临床药学及不良反应监测工作。E-mail：zjhsgyy@163.com

One case of serious delayed hypersensitivity reaction induced by paclitaxel for injection

ZHAO Ji-hong, HOU Dong-dong, MA Li-ping, SHEN Si-jing

(Department of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing　100144, China)

[ABSTRACT] One 57-year-old female lung cancer patient with lymph node enlargement and facial edema was admitted to hospital. After pretreatment of dexamethasone, paclitaxel (30 mg, ivgtt, st) was given to her and then paclitaxel (90 mg, ivgtt, qd) followed. Seventeen hours later, the patient developed chest and back itching, nausea and scattered miliary plum macula in prothorax. The rash spreaded all over the body even after the antianaphylactic treatment with diphenhydramine (20 mg, im), cetirizine (10 mg) and calamine lotion. And then chlorpheniramine (4 mg), diphenhydramine (20 mg, im) and hydrocortisone sodium succinate (400 mg, ivgtt) were given to her. The patient was getting better gradually and the rash disappeared 18 days later.

[KEY　WORDS] Paclitaxel; Delayed hypersensitivity reaction; Rash; Adverse drug reaction

1　临床资料

患者，女性，57岁，2014年11月21日因“确诊肺癌1年余，右颈淋巴结进行性增大2个月余，颜面浮肿1个月”入肿瘤内科治疗。查体：T 36.5 ℃，P 76 次·min -1，R 20次·min -1，BP 120/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；周身黏膜、皮肤未见瘀斑、出血点，颜面浮肿，颈部为著，右颈部触及多枚质硬淋巴结、活动差，轻微触痛，伴融合，未见明显红肿、破溃，余未见异常。患者既往有慢性肾炎1年，自诉已经治愈；否认其他疾病史，否认食物、药物过敏史。

入院后完善各项检查，经评估无化疗禁忌证，入院第4天（化疗前12 h）和第5天（化疗前6 h）分别给予地塞米松9 mg预处理；入院第5天化疗前半小时再次给予地塞米松（10 mg，入壶250 mL 0.9%氯化钠注射液）和苯海拉明（20 mg，im）预处理，于10：02给予紫杉醇注射液（30 mg，辰欣药业股份有限公司，批号1311291221） + 0.9%氯化钠注射液（100 mL，qd，ivgtt, 20滴·min -1）化疗，患者未诉明显不适；之后给予较大剂量紫杉醇注射液（90 mg，辰欣药业有限公司，批号1311291221） + 0.9%氯化钠注射液（250 mL，qd，ivgtt，25 滴·min -1）；于13：30紫杉醇静滴完毕，滴注期间及滴注后1 h患者均未诉明显不适。入院第6天（化疗后第2天）凌晨6：00，患者诉胸背部瘙痒，伴恶心，但未呕吐；查体发现前胸散在粟粒样浅红色斑疹，伴瘙痒，无脱屑、瘀斑或破溃等，以双侧乳房为著，呈对称分布；考虑为紫杉醇引起的迟发型过敏反应，遂暂停紫杉醇化疗方案，并给予苯海拉明（20 mg，im），西替利嗪（10 mg）和炉甘石洗剂外擦行抗过敏治疗；入院第8天，患者皮疹进一步加重，由前胸蔓延到后背，呈多发片状红斑疹，伴瘙痒，双侧肢体皮肤未见明显异常；经皮肤科会诊考虑为过敏性皮疹，继续外用炉甘石洗剂，改用氢化泼尼松注射液（2 mL，ivgtt）和氯雷他定（10 mg）等抗过敏治疗，皮疹仍无改善；入院第10天，患者皮疹蔓延至全身，瘙痒难耐，呈红色片状分布，但无脱屑、破溃，无发热、心悸等不适，将氢化泼尼松注射液的剂量加倍为6 mL，ivgtt，但皮疹仍无改善；入院第12天，患者皮疹继续加重，上肢可见水泡，破溃处伴少量黄色液体渗出，将抗过敏方案调整为氯苯那敏（4 mg）、苯海拉明（20 mg，im）和氢化可的松琥珀酸钠（400 mg，ivgtt）联合治疗。入院第13天患者皮疹稍有减轻，周身皮疹伴轻微脱屑，上肢部分水泡破溃，有少量渗出，其余症状和体征同前；入院第14天，患者皮疹进一步减轻，遂将氢化可的松琥珀酸钠的剂量减为200 mg，ivgtt，其余抗过敏治疗药物不变；入院第16天，停用激素治疗；入院第18天，患者皮疹消退，无周身瘙痒等症状。

2　讨论

本例患者既往无药物食物过敏史，发生此不良反应前，仅使用紫杉醇一种药物，未合并使用其他化疗药物或易致敏药物，也无紫杉醇用药不合理的问题。该患者初次使用紫杉醇后未见明显不适，再次使用紫杉醇约17 h后出现胸背部瘙痒等不适，有时间相关性；查阅紫杉醇的说明书，有皮疹的不良反应；暂停紫杉醇化疗方案后，经积极抗过敏治疗，皮疹消退，因此根据国家药品不良反应中心药品不良反应/事件关联性评价标准和上述分析，考虑该过敏反应是由紫杉醇所致，判定结果为“很可能”。

紫杉醇是通过提炼红豆杉的树皮而得到的药用物质，主要通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管网正常的动态重组，从而达到抗肿瘤的作用。该药为无色或淡黄色澄明黏稠液体，难溶于水，助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油聚合物。查阅紫杉醇说明书和相关文献，发现应用紫杉醇可能会发生过敏反应，发生率为39%。紫杉醇致敏的机制尚不清楚，有研究表明可能和组胺的释放有关 [1-5]，也有研究认为可能与其助溶剂有关 [6-8]。有研究 [9]报道在对紫杉醇进行临床试验之初，就曾因出现了过敏致死的严重不良反应而导致研究工作受阻；在国内，自从国产紫杉醇用于临床治疗后，也报道了多起不良反应，严重者会出现休克、呼吸和心跳停止的状况 [10-11]。药物过敏反应又称为药物变态反应，属于一类非正常的免疫反应，和剂量无线性关系 [12]，发生于相关操作后1 h内的过敏反应为速发型过敏反应，1 h ~ 1周以上称为迟发型过敏反应，发生率为1% ~ 3% [13]。文献报道的紫杉醇不良反应大部分发生在用药后最初的10 min [1-3]，属于速发型过敏反应 [13-14]。检索万方医学网和中国知网期刊全文数据库，有2例紫杉醇致迟发型过敏反应的报道，1例患者用药后5 h出现胸闷心慌、呼吸困难、大汗淋漓 [15]，1例患者用药后第3天出现迟发型过敏性休克 [16]。本例患者是在使用紫杉醇后17 h出现的迟发型过敏反应，以皮肤瘙痒伴前胸粟粒样浅红色皮疹为首发症状，虽经停用紫杉醇化疗方案和积极抗过敏治疗，皮疹仍逐渐进展，并逐渐累及全身，出现水泡、破溃和流黄色分泌物等情况，经大剂量激素冲击治疗后皮疹逐渐消退。

综上，紫杉醇过敏反应虽以速发型为主，但仍应警惕该药的迟发型过敏反应，建议在使用本品时应注意如下几点：1）对使用紫杉醇化疗的患者应全程监护，做好患者用药教育；2）应用紫杉醇前，应详细询问患者的药物和食物过敏史，进行激素的预处理，注意药物配制浓度和滴速等环节的质量控制；3）当怀疑为紫杉醇所致药疹时，应尽早停药，酌情选用1 ~ 2种抗组胺类药物、维生素C等治疗；4）对于皮疹较多、瘙痒或伴低热者，加用糖皮质激素，对于较重的药疹应及早、足量且规范的使用糖皮质激素 [17-18]，激素冲击疗法连续3 ~ 5 d。由于重症药疹变化更快，进展迅速，因此及早规范的使用激素对病情控制至关重要。