阿瑞匹坦的用药风险与合理应用

[摘要] 通过回顾国内外近十年来有关阿瑞匹坦临床应用的文献报道，分析阿瑞匹坦的不良反应（ADR）与临床应用情况，为临床合理用药提供理论参考。阿瑞匹坦临床疗效较好，其常见ADR涉及胃肠道和神经系统。鉴于阿瑞匹坦的ADR和用药特点，临床医师及药师应重视阿瑞匹坦的合理用药，保证患者用药安全。

[文献标识码] A

[文章编号] 1672–8157(2015)05–0310–04

[基金项目] “十二五”国家科技支撑计划子课题（2013BAI06B04）

[作者简介] 裴丽，女，药师，主要从事药品管理工作。E-mail：peili0820@126.com

Risk and rational use of aprepitant

PEI Li, LUO Yan, HUANG Xian-jin, WANG Li-wei, LIU Jing-wei

(Department of Pharmacy, First Affiliated Hospital of PLA General Hospital, Beijing　100048, China)

[ABSTRACT] The adverse drug reaction (ADR) and clinical application of aprepitant were analyzed by reviewing literature related to aprepitant at home and abroad in the past ten years. Aprepitant showed a good curative effect in clinic. The common ADR of aprepitant were gastrointestinal reaction and neurotoxicity. Considering the ADR and drug administering characteristics of aprepitant, physicians and pharmacists should pay more attention to rational use of aprepitant in order to ensure drug safety of patients.

[KEY　WORDS] Aprepitant; Adverse drug reaction; Rational drug use; Safe medication; Clinical evaluation

恶心和呕吐是化疗过程中最常见的药品不良反应，常造成患者拒绝治疗或恐惧治疗，从而延误治疗时机。阿瑞匹坦作为一种神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂，是第一类最新的止吐药，被批准用于预防化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。大量的随机试验表明，阿瑞匹坦加入到皮质类固醇和5-HT 3受体拮抗剂联合治疗方案中，可减少呕吐或干呕的风险。与标准的止吐治疗相比，阿瑞匹坦在控制急性和延迟性呕吐方面，有更好的临床疗效。在Ⅲ期临床研究中其耐受性良好，与标准的止吐治疗相比ADR无明显差异。尽管阿瑞匹坦的安全性较好，但在临床应用前仍需考虑潜在的联合用药风险 [1-4]。笔者通过对阿瑞匹坦的ADR和临床应用进行归纳总结，以期加强临床医务人员对阿瑞匹坦合理应用的重视，降低潜在的用药风险。

1　常见ADR

1.1 胃肠道系统

在一项评价帕洛诺司琼、阿瑞匹坦和地塞米松联合治疗睾丸生殖细胞肿瘤止吐疗效和安全性的研究中，患者接受以顺铂为基础的联合化疗（周期：5 d），止吐治疗包括帕洛诺司琼（0.75 mg，d1），阿瑞匹坦（125 mg，d1；80 mg，d2-5）和地塞米松（9.9 mg，d1；6.6 mg，d2-8），其中30例患者纳入分析，ADR包括打嗝（13.3%），厌食（3.3%）和胃痛（3.3%） [5]。

Gao等 [6]在一项评估阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松联合止吐疗效和安全性的研究中，41例患者在为期3 d以顺铂为基础的化疗中接受阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松联合治疗方案，研究表明，最常见的胃肠道系统不良反应包括打嗝（31.7%）和便秘（12.2%）。此外，该联合治疗方案安全性和疗效均较好。

1.2 神经系统

紫杉醇/卡铂化疗易引发女性卵巢癌患者CINV，在一项药物疗效和安全性评价中，89例患者接受预防CINV的方案为：化疗前接受阿瑞匹坦125 mg，雷莫司琼0.6 mg以及地塞米松20 mg，均为qd。其中，85例可进行疗效和毒性评价，最常见的神经毒性是头痛（11.1%） [7]。

Howell等 [8]针对阿瑞匹坦是否增加异环磷酰胺神经毒性发生风险进行了一项回顾性研究，45例接受异环磷酰胺治疗的患者中，8例（18%）出现了神经毒性，其中6例（75%）应用了阿瑞匹坦。研究显示阿瑞匹坦会增加神经毒性的发生率，因此临床在应用该药时需权衡利弊。此外，方振威等 [9]报道阿瑞匹坦方案的疲劳/乏力ADR发生率较高，而便秘的发生率较低。

1.3 血液系统

在一项探讨阿瑞匹坦预防化疗引起的急性和延迟性CINV疗效和安全性的研究中，Massaro等 [10]指出阿瑞匹坦引起的少见严重的ADR为中性粒细胞减少。因此，临床应用本品时需加强对患者的用药监护。

2　临床应用探究

2.1 临床用药

瘙痒是抗表皮生长因子受体抗体及酪氨酸激酶抑制剂的常见ADR。有报道阿瑞匹坦可治疗生物肿瘤药品导致的严重瘙痒，然而并未有其它研究证实其抗痒活性，因此需要做Ⅱ、Ⅲ期的试验以加以验证 [11]。

1例41岁特发性胃轻瘫女性患者，因显著恶心、呕吐、腹痛症状多次入院静脉输液。3年内患者接受多种药物治疗CINV，其中包括甲氧氯普胺（10 mg，tid），昂丹司琼（8 mg，bid），异丙嗪（12.5 ~ 25 mg，tid），均治疗无效。随后患者开始接受阿瑞匹坦每日40 mg治疗，服药48 h后恶心症状得到显著改善，2个月后胃轻瘫的症状得到持续改善。此外，无阿瑞匹坦相关ADR的发生。研究表明，阿瑞匹坦治疗胃轻瘫导致的难治性的恶心有一定疗效，然而仍需开展更多的临床研究做进一步疗效证实 [12]。

2.2 用药安全性

在一项评估阿瑞匹坦应用于高剂量化疗止吐疗效和安全性的研究中，88例异基因造血干细胞移植患者被随机分为A组（46例）和B组（42例），两组在给予抗癌药前30 min均静脉注射格拉司琼3 mg，另外A组在第1次给予中至重度致吐化疗药前60 ~ 90 min口服阿瑞匹坦，此后每天早上依此法口服该药80 mg。A组完全有效（CR）率显著高于对照组（48% vs 24%）。多因素分析结果表明，阿瑞匹坦可实现CR。此外，安全性结果表明，与对照组相比，A组腹痛发生率较低（9% vs 25%），其它常见ADR发生率相似。研究显示，阿瑞匹坦在不增加移植相关毒性的同时显示了较好的止吐疗效 [13]。此外，在一项阿瑞匹坦应用于血液系统恶性肿瘤患者的研究中，Uchida等 [14]也指出阿瑞匹坦可增加日本患者格拉司琼的止吐疗效，且未增加ADR的发生。

在一项疗效对比研究中，69例睾丸癌患者（为期5 d顺铂为主的化疗）被随机分为阿瑞匹坦组（35例；125 mg·d -1，d3；80 mg·d -1，d4-7）和安慰剂组（34例），两组均接受标准止吐预防治疗（5-HT 3受体拮抗剂+地塞米松），阿瑞匹坦组和安慰剂组的CR率分别为42%和13%，呕吐发生率分别为16.2%和47.1%。此外，未出现阿瑞匹坦相关ADR。研究表明，阿瑞匹坦辅助标准止吐预防治疗疗效较好 [15]。

2.3 临床疗效

在一项阿瑞匹坦预防顺铂化疗引起CINV的7 d临床观察中，50例化疗患者第1天口服阿瑞匹坦125 mg·d -1，第2 ~ 3天80 mg·d -1；第1 ~ 5天给予5-HT 3受体拮抗剂；第1 ~ 8天给予地塞米松8 mg·d -1。在第1个化疗周期，第1天未见呕吐，第1 ~ 7天未见呕吐；第1天未见恶心，第1 ~ 7天未见恶心发生率分别96%，82%，71%，和27%。在所有周期中止吐疗效超过80%；第4 ~ 7天的呕吐发作（68%）较第1 ~ 3天（32%）更常见。在任意24 h监测期间，49%患者的呕吐发作不超过2次，此外，未见突然或严重的ADR。研究表明，在5-HT 3受体拮抗剂和地塞米松治疗方案中添加阿瑞匹坦7 d辅助治疗，是一种有效控制顺铂（周期 5 d）化疗引起急性和延迟性呕吐的治疗方案 [16]。

在一项阿瑞匹坦预防重度致吐化疗药诱导呕吐的前瞻性试验中，181例患者被随机分为阿瑞匹坦组（阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松）与安慰剂组（安慰剂、昂丹司琼和地塞米松）。研究结果显示，阿瑞匹坦组和安慰剂组的CR率分别为81.9%和65.8%，就全天未见呕吐发生而言，阿瑞匹坦组和安慰剂组分别占73.3%和22.5%。研究表明，加服阿瑞匹坦可明显降低呕吐和显著恶心发生率 [17]。

在一项评估阿瑞匹坦三联治疗方案在预防高致吐化疗（HEC，包括高剂量顺铂）诱导的CINV疗效和耐受性的Ⅲ期研究中，421例HEC中国患者被随机分为阿瑞匹坦组（125 mg，d1；80 mg，d2-3）和标准治疗组（安慰剂治疗，d1-3），两组均接受静脉注射格拉司琼和口服地塞米松。其中411例进行了疗效评价，研究显示两组的毒性反应和ADR相当，阿瑞匹坦三联治疗方案在HEC中国患者中显示了良好的耐受性 [18]。

3　儿童及青少年患者用药

有资料证实阿瑞匹坦可有效治疗成人的CINV，但很少有报道其在儿科中的疗效。到目前为止，阿瑞匹坦在儿科中的应用是受限的。Bauters等 [19]进行了一项探究阿瑞匹坦治疗儿童、青少年不可控的中或重度呕吐疗效的研究，发现20个病例（代表104个周期的化疗）中50%患者（代表89个化疗周期）呕吐得到完全控制。不能完全控制的病例中，6例处于急性期（40%），7例处于延迟期（46.7%），2例处于急性期及延迟期（13.3%）。研究表明，阿瑞匹坦在预防或减少儿童呕吐方面可能有效。当与标准止吐剂联合应用时，阿瑞匹坦的耐受性良好。

Choi等 [20]进行了一项回顾性分析，32例儿科肿瘤患者接受的止吐方案包括方案1（20例，阿瑞匹坦+ 5-HT 3受体拮抗剂 +地塞米松）或方案2（12例，阿瑞匹坦+ 5-HT 3受体拮抗剂）。研究表明，阿瑞匹坦联合标准止吐剂在儿科肿瘤患者中的耐受性良好。然而其在肿瘤患儿中最佳疗效的确定，仍需进行必要的前瞻性研究。

在一项阿瑞匹坦疗效与耐受性评价研究中，接受高致吐性化疗的患者（年龄11 ~ 19岁）被随机分为阿瑞匹坦三联疗法组[第1天：口服阿瑞匹坦（A）125 mg，口服地塞米松（D）8 mg，静脉注射昂丹司琼（O）0.15 mg·kg -1，tid；第2天：A 80 mg，D 4 mg和O 0.15 mg·kg -1，tid；第3天：A 80 mg和D 4 mg；第4天：D 4 mg]和对照组（第1天：D 16 mg，O 0.15 mg·kg -1，tid；第2天：D 8 mg和O 0.15 mg·kg -1，tid；第3 ~ 4天D 8 mg）。研究发现，阿瑞匹坦组的发热性中性粒细胞减少发生较为频繁（25%：11.1%）。阿瑞匹坦三联治疗患者一般耐受性良好，药代动力学表明，成人给药剂量方案适用于青少年 [21]。

4　合理用药

在一项评价阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼预防顺铂诱导的CINV疗效的回顾性研究中，73例肺癌患者分为A组（32例，5-HT 3受体拮抗剂+地塞米松）、B组（22例，5-HT 3受体拮抗剂+阿瑞匹坦+地塞米松）和C组（19例，帕洛诺司琼+阿瑞匹坦+地塞米松）。研究表明三组急性呕吐（化疗后24 h内发生）完全抑制率无差别；A、B、C三组延迟性呕吐（发生在24 ~ 120 h之间）完全抑制率分别为16.7%、23.8%和57.9%。此外，在延迟性呕吐控制较好的情况下，B组和C组完全抑制呕吐的疗效更显著。研究表明，考虑到临床疗效和药物治疗成本因素，推荐应用帕洛诺司琼、阿瑞匹坦和地塞米松联合止吐方案 [22]。

综上，近年来随着阿瑞匹坦在临床的广泛应用，其用药安全性问题已引起广大医务人员的关注。建议医生针对患者的不同体征并结合联合用药安全性，制定合理的用药方案，同时积极开展临床监测工作，以保障患者用药安全、合理、经济。