卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第六部分）

2015-01-22郑天衡黄海侠张晓林宋彦彦肖晶晶吴卓丽黄东雅王少石

中国卒中杂志 2015年1期

关键词：华法林肝素抗凝

郑天衡，黄海侠，张晓林，宋彦彦，肖晶晶，吴卓丽，黄东雅，王少石

（*：并列第一作者）

（接上期）

脑静脉窦血栓形成

脑静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）的诊断和治疗指南已经出版。

估计CVST的年发病率是3/1 000 000～4/1 000 000。虽然CVST占所有卒中的比例不到1%，但诊断此病非常重要，因为其治疗不同于动脉卒中。尽管目前仅有2项对照研究，但早期抗凝治疗仍被认为可以用于CVST的治疗和早期二级预防。

一项试验对调整剂量的普通肝素（部分凝血活酶时间≥2倍对照组）与安慰剂进行比较。由于肝素疗效显著优于安慰剂（P＜0.01），在纳入20例患者后该研究就提前终止。随机分配到肝素组10例患者中8例完全恢复，其余2例遗留轻度神经功能缺损。安慰剂仅1例完全恢复，3例死亡。该研究组还报道了一项回顾性研究，43例伴有CVST的颅内出血患者中，27例接受调整剂量的肝素治疗，肝素治疗组死亡率显著低于非抗凝治疗组。

另一项小样本（n=59）CVST的随机研究对那曲肝素（每千克体重90抗凝血因子Ⅹa单位，2次/日）与安慰剂的疗效进行比较。3个月后随访，抗凝组和安慰剂组分别有13%和2l%的患者转归不良［相对危险度（relative risk reduction，RRR）38%，无显著性差异］，并且分别有2例和4例患者死亡。合并颅内出血患者也被纳入研究，此外，两组均无新发的症状性颅内出血。

对这两项试验进行的Cochrane荟萃分析结果显示，抗凝治疗相关性死亡的合并相对危险度为0.33［95%可信区间（confidence interval，CI）0.08～1.21］，死亡或生活依赖的合并相对危险度为0.46（95%CI 0.16～1.31）。两项研究均未观察到有新发的症状性颅内出血。1例抗凝治疗后，出现严重胃肠道出血。对照组2例患者（安慰剂组）诊断可能合并肺栓塞（1例为致死性）。根据这两项研究，推荐在CVST急性期给予肝素或低分子肝素抗凝治疗，而不管是否发生出血转化。

尽管大多数CVST患者接受抗凝治疗后可恢复，但仍有9%～13%的患者转归不良，这可能与血管不完全再通或持续性血栓形成有关。已有许多关于CVST侵入性血管内治疗的描述，包括直接经导管药物溶栓和机械取栓，或机械取栓同时溶栓治疗。但这些治疗方法的证据仅来自于一些小样本研究报道，并未得到任何随机对照研究或大样本研究支持。但对于一些难治性患者，如给予抗凝或其他标准治疗后仍出现临床恶化，或颅内高压持续进展，则可考虑采用这些治疗方法。

尚无随机对照研究来指导抗凝治疗的持续时间，有报道对于初发事件，治疗持续时间为3～12个月。与存在短暂性（可逆性）危险因素如口服避孕药的患者相比，存在遗传性血栓形成倾向的患者需要更长的抗凝治疗时间。一项大型队列研究显示，CVST的年复发风险为1.5%，尽管研究中大多数患者接受抗凝治疗超过3个月，但在这项观察性研究中并未观察到抗凝治疗的影响。由于缺乏CVST抗凝治疗持续时间的研究，遵循颅外深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的现行指南是合理的，包括伴有短暂性危险因素的首次DVT患者需抗凝治疗3个月，原因不明的首次DVT患者需抗凝治疗至少3个月，再次原因不明的DVT复发患者需长期抗凝治疗。尽管没有资料支持，但在华法林抗凝结束后，通常给予长期抗血小板治疗。

脑静脉窦血栓形成推荐意见

1.抗凝治疗适用于急性CVST患者，甚至可用于经过选择的伴有颅内出血的患者（Ⅱa类推荐；B级证据）（建议修改）。

2.CVST患者如没有明确的血栓形成倾向，给予至少3个月的抗凝治疗是合理的，随后予抗血小板治疗（Ⅱa类推荐；C级证据）。有明确血栓形成倾向的治疗仍有争议。

妊娠期卒中风险

卒中可发生在妊娠期、产褥期和产后。妊娠相关的动脉缺血性卒中的发病率为每10万次分娩4～26次，分娩前后3 d的风险最大。资料显示，既往有过缺血性卒中的女性，将来妊娠过程中卒中再发的可能性极小。卒中再发风险的增加是在产后期间，而并非在9个月的妊娠期内，与首次卒中的风险一致。既往有动脉缺血性卒中患者，其妊娠期间卒中再发的绝对风险取决于临床情况，但病例系列研究显示总体发生率为1/143或0.7%（95%CI 0.04%～4.4%）。该系列研究中40%的女性在妊娠前3个月并未接受预防性治疗。这些资料表明，妊娠期间卒中再发的风险一般较低（＜1%），与没有血管危险因素的青年人群年卒中再发风险类似。伴有血管危险因素或有明确卒中病因的女性，包括易栓症，其卒中再发风险增加。

妊娠期抗栓治疗

在既往有短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或卒中史的女性中，妊娠还会使抗栓治疗的选择变得复杂化。因为临床医师必须权衡母亲卒中再发风险及抗栓治疗对胎儿和母体的不利影响。

对于妊娠期的卒中预防，治疗推荐基于以下两种情况：①存在高危状况，妊娠期外需要抗凝治疗；②风险较低时，妊娠期外推荐给予抗血小板治疗。对第一种状况的全面综述超出了本指南的范围。但可以参考美国胸内科医师协会编写组最近的详细讨论。有机械心脏瓣膜的妊娠女性是抗凝治疗的最强指征和最佳选择。对装有机械心脏瓣膜的女性行卒中二级预防是个复杂问题，对于母体和胎儿均没有完全安全的选用方法，因此，全面讨论患者的风险和获益及个体化推荐尤为重要。当需要抗凝治疗来预防再次卒中相关的其他高危因素（如心房颤动）时，妊娠期外的处理类似于机械心脏瓣膜。妊娠期抗凝治疗的推荐则依据美国胸内科医师协会指南。

妊娠期外的高危状况需要抗凝治疗

考虑到妊娠期间的抗凝治疗会有潜在风险，包括胎儿畸形、预防血栓形成的有效性、对母体的影响，以及妊娠期间的药效学变化。维生素K拮抗药透过胎盘，妊娠6周至妊娠前3个月，是胚胎病发生风险最高的时期。在装有机械心脏瓣膜的女性中使用肝素或低分子肝素后，其瓣膜血栓和母体栓塞的发生率比使用维生素K拮抗药高。可考虑抗凝治疗加阿司匹林75～100 mg用于伴有血栓形成高危风险的机械瓣膜女性，与普通肝素相比，低分子肝素更具优势，在使用中发生肝素诱导的血小板减少症和骨质疏松症的风险较低。由于在妊娠女性中观察到低分子肝素药代动力学的变化，因此，剂量应该根据体重变化进行调整，并随时密切监测抗Ⅹa因子水平。

妊娠期外的低危状况需要抗血小板治疗

妊娠期外的低危状况推荐抗血小板聚集治疗，然而妊娠前3个月前后的治疗是有区别的。已有足够的证据显示，在妊娠前3个月给予小剂量阿司匹林（50～150 mg/d）是安全的。一项大样本随机对照试验观察妊娠3个月后给予60 mg阿司匹林预防先兆子痫，发现产后血流灌注略有增加（4% vs 3.2%），但是这种差异并未影响产后出血或硬膜外麻醉风险的发生或程度。小剂量阿司匹林对胎儿和新生儿是安全的，没有证据表明其能增加出血的可能性及先天畸形的风险，对儿童早期发育也无不利影响。最近的荟萃分析发现，使用抗血小板药物预防先兆子痫及其并发症，可减少并发症和妊娠不良反应结局，如早产、低体重儿、足月过小儿，以及胎儿和新生儿死亡率。

在妊娠前3个月使用阿司匹林的安全性资料更加有限。因为阿司匹林可透过胎盘，在妊娠前3个月器官发育过程中使用阿司匹林可能会增加出生缺陷的风险。目前的病例对照研究结果是不一致的，一些研究发现，在妊娠前3个月服用阿司匹林会导致腹裂和无眼/小眼畸形。目前阿司匹林是美国食品和药品管理局确定的D类药物，这表明“有正面证据显示该药有导致人类胎儿畸形的风险……但其潜在的获益使该药在妊娠女性中的使用仍得到保证”。目前尚无研究在妊娠期其他能替代抗血小板药物的方法。

虽然肝素不能透过胎盘，因此不会有致畸胎或出血的风险，然而，其在治疗方案中的风险/获益比并不像抗血小板治疗所显示的那样清楚。除了心源性栓塞卒中外，肝素预防再次卒中的有效性仍无研究。

鉴于有关妊娠前3个月非心源性卒中二级预防的风险/获益比的证据极度缺乏，因此，美国神经科学会卒中和血管神经病学分会的成员们在此问题上未取得一致意见也并不奇怪。40%的建议是阿司匹林81 mg，25%的建议不予以治疗，10%的建议用肝素或低分子肝素，其余为其他选择。由于调查的局限性，受访者未能考虑到临床的具体情况，包括风险因素的存在、既往卒中的机制或母体对风险的态度。

基于这些原因，在妊娠前3个月使用小剂量阿司匹林，肝素或低分子肝素，或不予治疗均可以，取决于临床的具体情况和母体对风险的态度。

产后哺乳期抗栓治疗

现有证据表明，母亲哺乳期给予抗栓治疗是安全的，不会因母乳喂养导致婴儿的风险。华法林在北美对于大多数患者来说为口服抗凝处方药，属极性非亲脂性、高度蛋白结合。在服用华法林母亲的母乳中，未检测出华法林的药物水平，对母乳喂养的婴儿无诱导的抗凝血作用。对母乳喂养的婴儿使用维生素K拮抗药的安全性不明确。普通肝素不能进入母乳，哺乳母亲可以安全使用。虽然低分子肝素在母乳中能检测到，但是乳汁中含量很少，且肝素的口服生物利用度低，不可能对喂养婴儿有相关的临床影响。服用阿司匹林的母亲的母乳中含有水杨酸和水杨酸代谢物。母亲摄入高剂量的阿司匹林，会导致婴儿代谢性酸中毒，且理论上存在血小板功能障碍及胃肠道出血的风险或瑞氏综合征。不过，目前尚无报道在哺乳期使用小剂量阿司匹林对婴儿的不利影响。

妊娠期推荐意见

1.对于高危血栓栓塞状态需要抗凝治疗的缺血性卒中或TIA妊娠患者，可考虑下述方案：

a.妊娠期间低分子肝素皮下注射，每日2次；剂量调整至：皮下注射后4 h，抗Ⅹa水平达到厂商推荐峰值；

b.妊娠期间剂量调整的普通肝素，皮下注射，12 h一次；保持中位部分凝血酶活化时间（activated partial thromboplastin time，APTT）至少是对照组的2倍或维持抗Ⅹa肝素水平在0.35～0.7 U/ml；

c.先使用普通肝素或低分子肝素直到第13周，随后使用维生素K拮抗药直至分娩，再重新使用普通肝素或低分子肝素（Ⅱa类推荐，C级证据）（建议修改）。

2.对于高危血栓栓塞状态接受调整剂量的低分子肝素抗凝治疗的缺血性卒中或TIA妊娠患者，若计划分娩，则引产或剖宫产前停用低分子肝素至少24 h是合理的（Ⅱa类推荐，C级证据）（新推荐）。

3.对于在妊娠期外应该接受抗血小板治疗的低危患者，应根据临床情况在妊娠前3个月选择普通肝素、低分子肝素治疗或不治疗（Ⅱb类推荐，C级证据）（新推荐）。

4.对于在妊娠期外应该接受抗血小板治疗的低危患者，在妊娠前3个月后采用低剂量阿司匹林（50～150 mg/d）是合理的（Ⅱa类推荐，B级证据）（建议修改）。

哺乳期女性推荐

1.妊娠期外需接受抗凝治疗的高危哺乳期患者，应用华法林、普通肝素或低分子肝素是合理的（Ⅱa类推荐，C级证据）（新推荐）。

2.妊娠期外推荐给予抗血小板治疗的低危哺乳期患者，可考虑给予低剂量阿司匹林（Ⅱb类推荐，C级证据）（新推荐）。

颅内出血后的抗凝管理

临床医师面临的最困难的问题之一是

脑出血患者的抗凝管理。在美国心脏协会（American Heart Association，AHA）自发性脑出血治疗指南中已经讨论了脑出血急性期的管理，本文将讨论脑出血急性期后的管理问题。

有几个关键变量需要注意：包括出血部位、患者年龄、再出血风险和抗栓治疗指征。大多数的研究和病例系列报道集中在因机械心脏瓣膜和心房颤动患者而接受抗凝治疗后发生颅内出血和硬膜下血肿的患者，但发生蛛网膜下腔出血的案例却鲜有报道。在所有情况下，必须对再出血风险和缺血性脑血管事件风险之间进行权衡。总体而言，关于颅内出血后是否恢复抗栓治疗，以及何时开始等问题，目前尚缺乏大样本、前瞻性、随机研究来回答这些重要的管理问题。

华法林相关性颅内出血主要发生在因静脉血栓、卒中预防、源自于机械心脏瓣膜或心房颤动的系统性动脉栓塞而应用华法林治疗的患者。当发生颅内出血后停止华法林治疗，这些患者会因他们潜在的自身相关情况处于静脉或动脉栓塞的风险，而如果恢复抗凝治疗，则可能增加颅内出血的风险。决定是否以及何时恢复抗凝治疗，必须要考虑到再次颅内出血或动脉血栓栓塞的风险性。然而，遗憾的是，目前尚没有随机临床试验能够解决这一问题。

目前能获得的资料主要来自于观察性队列研究，对重新启动华法林治疗或停用华法林的患者的结局进行比较。这些研究一致发现，临床医师更愿意为年轻患者和机械心脏瓣膜的患者恢复抗凝治疗，而不是那些因心房颤动接受抗凝治疗的患者。因此，所报道的缺血性和出血性卒中转归比率也受这些选择决定的影响。在来自于加拿大卒中网络13个中心的284例华法林相关性脑出血或蛛网膜下腔出血患者中，有91例患者在院期间重新启动华法林治疗，随访1年后华法林治疗患者的再出血发生率是2.5%，而未予华法林治疗患者的再出血发生率是0（P值未提及），华法林治疗患者的死亡率并无显著降低［比值比（odds ratio，OR）0.79，95%CI 0.43～1.43］。一个单中心队列研究，评估了52例华法林相关性颅内出血患者，其中23例重新启动华法林抗凝治疗，大多数为出血后2周内开始，在23例重新启动华法林抗凝治疗患者中，平均超过43个月的随访，其中有3例患者再次颅内出血（1例与华法林相关，2例与外伤相关），在29例未启动华法林治疗的患者中，4例患者发生动脉血栓栓塞事件（3例缺血性卒中，1例系统性栓塞）。

鉴于这些比较恢复华法林或停止华法林治疗后结局的对照数据都来自于小样本观察性研究，因此，不能为临床上何时及是否启动华法林治疗提供充足有效的证据。然而，综合前述，颅内出血后重新启动抗凝治疗的患者再出血发生率实际上并不高于未应用华法林治疗的患者。基于颅内出血患者人群的队列研究显示，初始治疗未予华法林的患者估计再次颅内出血的风险为每年2.1%～3.7%。最近，新西兰一家医院的报道，在所有急性期住院幸存下来的患者中，第1年再出血发生率为2.1%，之后下降至平均每年1.2%，在获得更多的可靠证据之前，这些非对照研究资料有助于作出临床治疗决策。

观察性研究也有助于评估个体发生再次颅内出血的风险。引起新发或复发性颅内出血风险的临床特征可能包括出血部位、高龄、高血压、抗凝治疗、透析、脑白质疏松及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）呈现微出血等。MRI显示的微出血（经常见于梯度回波成像）可提示潜在的微血管病变或脑淀粉样血管病。一项研究发现，脑微出血患者应用华法林抗凝治疗的颅内出血风险是9.3%，而MRI未显示先前出血的患者为1.3%。一项决策分析研究建议，反对伴有心房颤动的脑叶出血患者重启抗凝治疗。

一旦作出重启抗凝治疗的决定，时间是关键的考虑因素。临床医师经常担心，早期重启抗凝治疗可能导致本可避免的再次颅内出血，但同时也担心延迟抗凝治疗将使患者处于动脉血栓栓塞的高复发风险中。目前尚没有确切的资料指导这一决定，只有非对照观察研究。几项病例系列和小样本队列研究，对颅内出血后未予抗凝治疗的患者进行了数天和数周的随访，很少有报道发生缺血性卒中的病例，30 d内缺血性卒中的发生率是0～2.1%。

为尽量评估缺血性卒中和再发性颅出血的双重风险，最近一项来自于瑞典和加拿大3家医院、纳入234例华法林相关性颅内出血患者的观察队列研究专门检查了抗凝治疗的启动时间。存在心脏指征而应用抗凝治疗且存活1周的132例患者中，如果在发生初次出血后10～30周启动华法林抗凝治疗，合并缺血性卒中和再次颅内出血的风险将降至最低。这一发现与目前2周内恢复抗凝治疗的建议相矛盾。在这项新研究中，不同的患者人群及患者选择的不确定影响也许能解释这些差异。毫无意外，由于缺乏更加可靠的数据，在颅内出血管理指南的更新并未提及何时恢复抗凝治疗的问题。

对于具有适应证需要早期恢复抗凝治疗的患者，一些研究表明，对于急性期治疗，与重新口服华法林相比，静脉应用肝素（部分凝血活酶时间是正常值的1.5～2.0倍）或低分子肝素可能是更为安全的选择。华法林逆转失败且不能达到正常国际标准化比值（international normalized ratio，INR），会导致再出血风险增加。而静脉注射肝素部分凝血活酶时间不能达到治疗目标，会导致缺血性卒中风险增高。静脉注射肝素很容易调整剂量及停用，发生再出血时也会迅速被鱼精蛋白逆转。不推荐推注肝素，因为研究证实推注肝素会增高出血风险。在这种状况下应用其他抗凝制剂的随机对照研究几乎没有。

缺血性卒中出血转化的病程和自然史与颅内出血并不相同。总体而言，出血转化通常是无症状的，或仅引起轻微症状，其体积或范围局均很少发展，而且相对普遍出现。一些病例系列认为，只要存在适应证且出血转化未引起临床症状，即使患者出现出血转化也应该继续抗凝治疗。对每一病例都必须根据出血转化的大小、患者状况及抗凝指征进行个体化评估。

脑出血后抗凝治疗的建议

1.抗栓治疗相关性颅内出血后重启抗栓治疗的决定，取决于随后发生动脉或静脉血栓栓塞的风险，颅内出血复发的风险、患者的总体状况，因此，必须对每例患者进行个体化评估。脑梗死风险相对比较低的患者（例如，既往无缺血性卒中的心房颤动患者）和颅内出血复发风险较高的患者（例如，脑叶出血或可能存在脑淀粉样血管病的老年患者）或整体神经系功能非常差的患者，可考虑应用抗血小板药物预防缺血性卒中（Ⅱb类推荐，B级证据）。

2.对于急性脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿后需要启动抗凝或恢复抗凝治疗的患者，治疗时间尚不确定。然而对于大多数患者，≥1周后治疗应该是合理的（Ⅱb类推荐，B级证据）。

3.对于出血性脑梗死患者，根据具体临床情况和潜在的抗凝治疗适应证，可以考虑继续抗凝治疗（Ⅱb类推荐，C级证据）。

实施指南的特殊措施及指南在高危人群中的应用

许多专业协会及政府机构都发表了国家共识指南，目的是增加医疗保健提供者对于循证方法治疗疾病的认识。这一知识传递的方法假定仅靠对指南内容认识的增加即可导致医生行为的实质转变，最终改变患者的行为及健康转归。但之前出版指南的经验提示结果是相反的，卒中与冠状动脉疾病二级预防策略的依从性在20世纪90年代至21世纪初并没有随着普及指南得到显著提高。具体例子包括人群中高血压和高胆固醇血症的控制甚至在全国指南出版后依然很差。因此，系统实施策略必须与指南的普及同步，以改变医疗卫生提供者的实践行为。

已提出的执行策略包括促成策略（如，诊室提醒）、加强策略（如，反馈）及倾向性策略（如，实践指南）以改善卫生实践质量。其中一项例子是AHA自发质量改善项目——跟着指南走（Get With The Guidelines，GWTG），以医院为基础的模块按指南实施对冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏衰竭和卒中的二级预防。鼓励参与卒中模块的医院从连续入院的急性卒中或TIA患者中识别和提取数据。经过培训的人员从中提取数据，包括人口统计学、病史、脑功能成像、院内治疗、院内事件、出院治疗、咨询、死亡率和出院目的地。医院工作人员通过监测指南依从性的结果达到质量改善，并利用这些信息来重新设计治疗方案。医院通过合作的方式共享最佳实践经验。高绩效的单位有资格获取AHA的奖励。美国所有的州和地区都有代表，从社区医院到大型三级医院的各中心均参与指南的实践。

卒中-GWTG项目已于2003年在全国实施。截至2013年3月，已有2000家医院参加该项目，记录了超过240万患者的数据。首个百万的卒中或TIA患者参与卒中-GWTG项目，并与卒中二级预防有关的多项措施的改进相关。从2003到2009年间，已经观察到7项独立的、循证方法的医疗措施获得显著改进，绝对比例从出院时4.3%患者使用抗血栓药物到51%患者戒烟（所有比较均P＜0.0001），有或无的方法使得具备7项干预措施的患者比例增加了40.3%（44% vs 84.3%，P＜0.0001）。调整患者和医院的差异后，对6年内有或无方法累计调整的优势比为9.4（95%CI 8.3～10.6，P＜0.0001）。同时也观察到缺血性卒中和TIA患者的住院死亡率风险调整和住院时长也有短暂改善。

一项覆盖了106家卒中-GWTG项目医院的观察性队列研究对2888例缺血性卒中或TIA的成年患者进行从出院到3个月随访，估量他们的持久治疗方案。包括使用抗血小板治疗、华法林、降压治疗、降脂治疗及糖尿病药物。出院3个月，25%的受试者不再使用出院时开具的所有二级预防药物。3个月的持续性与几个易感因素相关，包括年龄、健康保险、经济困难、地理区域及医院规模。

另一个加强战略的例子是疾病控制和预防中心的保罗·卡弗代尔国家急性卒中登记项目（Paul Coverdell National Acute Stroke Registry）。2001年在美国国会领导下，由疾病控制和预防中心实施以报表为基础的登记，以便估量、追踪及改善急性卒中治疗质量。在8个州最初的3年试点阶段之后，由疾病控制和预防中心提供资金和技术援助，州卫生部门制定、实施及加强收集曾患急性卒中患者的数据系统，并把这些结果用于指导改进医院的急性卒中治疗质量。从2005年到2012年中期，超过25万患者获益于参加保罗·卡弗代尔国家急性卒中登记项目的医院。目前，11个州的卫生部门获得保罗·卡弗代尔国家急性卒中登记项目的资助。卒中治疗措施的年均改善被看作是贯穿10项循证方法的一种广泛应用。

进入实施的挑战，美国国家科学院医学研究所（the Institute of Medicine of the National Academy of Sciences）建议协作化医疗体系以整合预防和治疗服务，促进患者获得循证治疗。其中卒中整合治疗的例子是过整体治疗预防血栓栓塞事件复发（Preventing Recurrence Of Thromboembolic Events Through Coordinated Treatment，PROTECT）项目，该项目系统性实施，在急性TIA和缺血性卒中入院时就已知道8种药物/行为二级预防措施可以改善脑血管病患者的预后。PROTECT项目的研究者对住院期间的8种药物/行为二级预防措施检查后发现结果虽好，但90 d的指南依从性存在差异。但没有分析该人群的复发率、生活质量或医疗费用。需要更多的工作制订干预措施来改善卒中二级预防的依从性，以便紧跟更多的急性卒中研究进展。

最高危人群的识别及应对

可能需要特殊措施来降低老年、社会经济地位低下及特殊种族等高危人群的卒中复发负担，老年人的卒中风险增高，而且口服抗凝药和颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）等治疗的并发症风险也增高。但一些临床试验并未纳入足够数量的80岁以上受试者以便在这一重要且日益增长的亚组人群中充分评估治疗效果。在支架和血管成形术对动脉内膜切除术高危患者研究（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）中，仅1l%（776例CEA患者中有85例）的患者年龄＞80岁，而且高危和低危组CEA的比较证实卒中发生率无差异。相反，一些药物治疗（如，他汀类）试验的研究对象中则纳入了相对较多的冠状动脉疾病和近期卒中的老年患者，并支持该人群的治疗安全性及事件的减少。证实了治疗的安全性及血管事件的减少，尽管还需要对老年人进行进一步研究。最近，来自卒中-GWTG项目的具体数据显示，从2003年到2009年，针对＞50岁患者中每10岁为一个年龄段的人群，在卒中治疗实施上都获得了实质的暂时性改善，与许多与年龄相关的治疗差异都随着时间推移而缩小或消除。这些和来自其他系统的数据均显示，基于医院治疗卒中的年龄相关性差异可能随着时间推移而减少。

社会经济地位低下者之所以成为卒中高危人群，主要是因为该群体能获得的医疗服务有限。可获得的普通疾病和神经系统疾病（如卒中）的医疗服务仍然有限。这些限制主要归咎于个人资源有限，如缺乏医疗保险、可用设施和专家因地理条件而不同，农村经常出现这种情况，或在发病数小时后才抵达医院。许多农村医疗机构缺乏足够的紧急卒中治疗资源以及针对卒中认识和预防的广泛性社区和专业教育服务。远程医疗是一种工具，支持改善农村健康医疗、卒中急性期治疗以及卒中一级和二级预防。在卒中-GWTG项目中，地域差异（南部、东北部、中西部、西部）在卒中预防中已被记录在案。因地区而异的治疗包括使用降脂药物（72.5%～75.7%），抗高血压药（80.1%～83.6%），抗血栓药物（95.6%～96.8%），深静脉血栓形成的预防（88%～91.4%）以及减肥宣教（49.3%～54.7%）。

尤需关注的是，在已识别卒中风险最高的种族群体中努力进行卒中预防，虽然从1990年到1998年美国的卒中病死率已下降了11%，但并非所有群体都均等获益，不同种族间的显著性差异仍持续存在。从2001到2004年的密歇根州卡弗代尔注册研究中，黑种人较少得到戒烟咨询服务（OR 0.27）。在卒中-GWTG项目中，对2003-2008年缺血性卒中患者进行分析，检查了种族和民族间基于指南治疗的效果，在调整所有患者和医疗水平的差异后，所有3个种族/民族群体的治疗质量均获改善，但并不均等。黑种人获得以下治疗的机会相对低于白种人，包括接受静脉溶栓治疗（OR 0.84）、预防深静脉血栓形成（OR 0.88）、戒烟（OR 0.85）、抗栓药物（OR 0.88）、心房颤动的抗凝治疗（OR 0.84）和降脂治疗（OR 0.91）。西班牙裔接受的所有7种治疗与白种人相似。库帕斯克里斯蒂市脑病监测（the Brain Attack Surveillance in Corpus Christi，BASIC）研究显示墨西哥裔和非西班牙裔白种人的卒中危险因素相似。美国退伍军人事务部的研究证实，颈动脉成像的种族差异在服务于少数民族的医院（40%的黑种人住院治疗卒中）是很明显的，但未观察到非少数民族医院存在种族差异。高血压在黑种人中的角色及其对卒中风险不成比例的影响已经明确，但研究提示在全球范围内，不同黑种人种族之间的危险因素也存在差异。

研究也表明妇女卒中后转归更差。卒中-GWTG项目有关性别与治疗措施以及转归（住院病死率和出院回家）的关系表明，虽然性别差异在个人措施相对适度，但他们一致认为女性的治疗不大可能跟男性一样。总体而言，女性接受（“全部或无”）的治疗少于男性（66.3%vs 71.1%，OR 0.86，95%CI 0.85～0.87），并且不大可能出院回家（41.0% vs 49.5%，OR 0.84，95%CI 0.83～0.85）。需要进一步研究来阐明在健康促进行为及卒中治疗上基于性别差异的原因和后果。

对于老年人、社会经济地位低下者、女性和特殊种族群体，关键问题是指南的贯彻实施不够充分和不能遵循预防推荐。出院后治疗的依从性也同样受到这些差别的影响。

专家小组已指出了在多个层面采取措施的必要性。包括患者、医疗提供者和医疗服务机构。成立于2002年6月的美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）卒中差异计划小组（Stroke Disparities Planning Panel）已制定策略和项目目标，包括建立数据收集系统以及探索有效的社区影响项目和卒中预防设施。该专家组鼓励在多民族地区，如德克萨斯州南部、曼哈顿北部（纽约）、伊利诺伊州和华盛顿特区开展卒中监控项目和直接针对少数民族社区的卒中宣传项目。联邦政府需要通过与NINDS、疾病控制和预防中心、非营利性组织，如AHA／美国卒中协会（American Stroke Association，ASA），以及医学专业组织如美国神经病学学会和卒中联盟（Brain Attack Coalition）等共同合作，协调、发展和优化循证卒中预防建议的落实。更多关注新的治疗模式传播，落实高风险医疗和疾病人群的需要和费用，负有责任的医疗保健机构可能会寻找解决方法改善脑血管疾病和卒中的二级预防措施。扩大家庭医疗，包括邻近专家有助于培育基本治疗和专科治疗之间的巨大合作，朝着消除现有差距的目标迈进。此外，依从性的经济补偿有可能为卒中幸存者提高治疗质量。从高质量改善的登记项目中获取可靠数据，利用这些数据确定基于指南治疗的缺陷，并设计具有针对性的干预措施弥补这些缺陷，未来将不断更新这些持续高质量改进的二级预防策略。