卒中后睡眠障碍的研究进展

赵翔翔，李雁鹏，张瀚文，赵忠新

卒中作为我国第一位的致死疾病[1]，其研究非常繁多，但关于其与睡眠疾病的关系却并未得到广泛的认知和重视，这为临床伴有睡眠障碍疾病的卒中患者的评估和诊疗带来困难。近些年，随着睡眠医学的发展，国内外对各种睡眠障碍疾病与卒中的研究方兴未艾。本文就卒中后睡眠障碍病理生理机制及其与卒中的关系综述如下。

1 卒中急性期睡眠结构的变化

在卒中急性期，生理性睡眠结构常常遭到严重破坏。这其中有多重因素参与，首先，由于卒中导致特定脑区神经元损害，尤其是直接参与调节睡眠觉醒功能的脑区病变和随后发生的脑水肿。其次，卒中后的神经功能缺损导致行动受限、睡眠期体位自动调节能力丧失或感觉障碍导致的疼痛等[2]。此外，与住院治疗相关的环境因素[3]，如长时间卧床，持续的灯光和声音刺激等有关。多导睡眠监测显示卒中急性期患者的睡眠结构发生显著改变，如总睡眠时间减少、睡眠效率降低、入睡潜伏期延长，以及可能出现的非快速眼动睡眠和慢波睡眠减少等。但在卒中急性期，虽然52%患者的总睡眠时间明显减少，但另一反映睡眠质量的指标——睡眠觉醒次数并没有显著变化[4]。

有研究显示，睡眠脑电图的改变和以斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian Stroke Scale）评价的卒中严重程度之间存在关联性[5]。Terzoudi等对卒中急性期患者多导睡眠检测发现，卒中急性期患者整夜睡眠中非快速眼动睡眠时间和以Barthel指数评估的3个月后功能性预后之间成正比[6]，也就是说，转归较差的患者与较好转归患者相比，非快速眼动睡眠的时间有明显的减少；该研究还显示，与其他脑区缺血性损伤患者相比，小脑缺血患者睡眠减少更加严重，而在死亡优势比（mortality odds ratio，MOR）方面则无明显区别。

2 卒中恢复期睡眠结构的变化

在卒中急性期，存在着严重的睡眠结构的改变，而度过急性期之后，睡眠结构则逐渐趋于正常[5]。有研究对卒中恢复单元收治的96例慢性缺血性卒中恢复期患者，与1093例无卒中史的人群对比，多导睡眠监测结果显示：两组卧床时间、总睡眠时间、睡眠效率未见明显差别；非快速眼动睡眠时间的长度也并未影响卒中患者的死亡率；尽管入睡潜伏期有所延长，但没有随卒中病程延长而持续延长[7]。在另外一项研究中，20例大脑半球慢性缺血性卒中患者中45%出现入睡时间延长，而总睡眠时间和睡眠效率依然正常，与正常对照间未发现存在差别[8]。以上证据表明，处于缺血性卒中恢复期的患者与正常人群在睡眠效率、睡眠时间等方面无明显差异。

然而在出血性卒中，这一结论尚存争议，在一项关于蛛网膜下腔出血恢复期患者研究中发现[9]，34%患者报告有严重的睡眠问题，在多导睡眠监测中分别表现为75%患者存在片段睡眠现象，35%患者存在睡眠潜伏期延长，55%患者存在睡眠效率降低，而这些问题与生活质量的降低密切相关。这些睡眠质量下降的表现是否与卒中类型或出血部位相关联，有待更多的研究去证实。

3 呼吸相关性卒中后睡眠障碍

睡眠呼吸障碍与卒中关系密切，相互影响。有研究表明，睡眠呼吸障碍（sleepdisordered breathing，SDB）与卒中发生及其严重程度呈正相关，而卒中的发生会增加SDB风险[10-11]。临床流行病学调查显示，在卒中患者中并发SDB超过50%[2]，其中以阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为主，美国心脏协会及美国卒中协会也将SDB列为卒中一级预防的危险因素[12]。对161例卒中患者长期随访发现，有超过2/3的患者在急性期呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）超过了10次/小时，3个月后的AHI和中枢性呼吸暂停指数（central apnea index，CAI）都较急性期有明显下降[13]。

OSA的治疗不仅可以消除卒中的危险因素，还有助于恢复卒中后的神经功能缺损，改善卒中的预后[14]。中、重度OSA患者接受连续持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗能够降低其发生缺血性卒中的风险，长期CPAP治疗还能降低患者死亡风险[15]。因此，常规对卒中患者使用多导睡眠监测（polysomnography，PSG）进行评估和筛查，并在早期给予个性化治疗措施，对伴OSA的卒中患者具有重要意义。如果在未来卒中单元的组织建设中，增加睡眠呼吸检测评估和睡眠呼吸学科专家的参与必将会让更多患者获益[16]。

4 非呼吸相关性卒中后睡眠障碍

4.1 失眠 有研究显示在缺血性卒中发生的18个月后，患者中失眠发生率从发病时的68%下降到18.1%，而失眠的发生率与卒中后残疾的发生率呈正相关[17]。另一项对89例蛛网膜下腔出血后1～3.4年患者的生命质量（quality of life，QoL）评估研究中，有34%患者主诉严重睡眠问题，其中有25%存在入睡困难，31%存在睡眠维持困难[9]，提示蛛网膜下腔出血患者在长期的病程之后依然无法获得较好的睡眠质量。

随着PSG技术的发展，使得失眠的诊断和分级有了明确的判断标准，也使得对其机制的研究更加有的放矢。在双侧丘脑缺血性卒中患者中经常发生严重失眠[18]，目前认为这种严重失眠是由于下丘脑的损害造成。下丘脑前部与网状上行激动系统喙部连接的中断，使机体丧失了中止觉醒状态的能力，而觉醒状态的中止是睡眠发动的基本要素[19]。尤其是在皮质下丘脑、丘脑、中脑、脑桥被盖部发生的缺血性卒中，患者的失眠可能同时伴随着睡眠觉醒周期的异常，这导致失眠、夜间过度亢奋以及白天的过度嗜睡，在部分患者中还可能观察到在失眠和嗜睡之间快速波动的现象[20]。对于大脑半球卒中致失眠的确切机制尚未明了，目前认为可能的机制有：睡眠相关神经核团的损害、神经内分泌以及细胞代谢异常改变、精神心理因素、医源性因素以及社会环境等综合因素[21]。

4.2 日间过度嗜睡 卒中患者发生的日间过度嗜睡，通常认为是患者在夜间正常睡眠之后白天产生不可抗拒的睡意（即使在如吃饭或者工作时）。过度嗜睡的典型病变位于双侧旁正中丘脑处[22]，同时会伴有淡漠，运动能力减弱，垂直凝视麻痹，以及记忆能力减弱和幽默感的缺失。其机制可能是损伤阻断了患者丘脑或者脑干网状核团（比如蓝斑核等），从而阻断了网状上行激动系统，减弱了觉醒状态的产生与维持，其次还减少脑干单胺能通路的传入[23]。由于卒中后患者日间过度嗜睡表现与间脑损伤并发的过度嗜睡有着不同的病理生理基础，一些研究者正开始把后者引起的嗜睡称为伪嗜睡[24]。另外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征也可以导致的日间过度嗜睡，是卒中患者常见的嗜睡类型[25]。在一份纳入200例急性卒中患者的研究中发现49.5%的患者达到中度的日间嗜睡症状[26]，在蛛网膜下腔出血患者中该比例仅仅为6%。Sterr等[8]的研究显示，40%卒中患者有严重的日间嗜睡，常同时伴发焦虑和抑郁，但是这些患者的夜间睡眠结构可能表现正常，这表明卒中患者日间过度嗜睡的表现与夜间睡眠的异常相互独立。

4.3 发作性睡病 伴随或不伴随猝倒发作的发作性睡病都可能继发于卒中。Pasic等发现卒中患者出现发作性睡病的比例为0.5%[27]，这与大样本调查的健康人群中发病率相似[28]。在一例急性下丘脑卒中后出现发作性睡病的死亡患者脑部解剖中，发现病变主要位于下丘脑和中脑、延髓等产生食欲素的部位，且患者脑脊液中食欲素的水平也显著减低，猜测嗜睡可能与食欲素减少或其受体缺失相关[29]。有研究显示，脑桥损伤与猝倒存在关联，猝倒相关的损伤可能位于被盖区域[30]。需要注意的是，有报道显示双侧旁正中丘脑梗死患者可产生反复发作性意识丧失，并且伴有类似于N2期睡眠的脑电特征[31]，与发作性睡病所引起的猝倒存在较高的相似度，因此，临床需要注意对这两者进行区别。

4.4 与睡眠相关的运动障碍 在睡眠障碍国际分类的睡眠相关运动障碍疾病中，有文献证明与卒中相关的疾病有不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）和周期性肢体运动障碍（periodic limb movement disorder，PLMD）。RLS是指静息状态下出现难以名状的肢体不适感，而迫使肢体发生不自主运动。而PLMD通过多导睡眠图监测来确诊，表现为胫骨前肌有节律地收缩，每隔5～90 s发作一次，每次运动持续0.5～10 s，而且主要发生在前半夜[32]。在80%～90%的PLMD病例中RLS同时存在[33]。

RLS/PLMD在卒中患者中的发生率约为12.4%[34]。与卒中相关的RLS/PLMD主要在皮质下结构损害的患者中发生，如基底节、脑桥和丘脑外侧区[35]。Ruppert等[36]对30例脑干卒中患者进行RLS监测显示，10%的患者出现RLS，有感觉异常的患者相比没有感觉异常患者发生RLS的风险更高。如果卒中患者的上肢出现RLS/PLMD，提示患者病情可能加重，其中上肢的反应大多发生在双侧上肢或病变对侧上肢[37]。目前RLS导致卒中的证据还不足，但反复夜间觉醒导致高血压和心血管疾病的风险增加，同时肥胖、高血压、糖尿病这些并发症的存在会增加RLS的患病率，二者之间可能相互影响、相互促进使病情恶化[38]。

4.5 异态睡眠 异态睡眠是一种以睡眠期行为异常为特征的现象，它可能发生在任何阶段的睡眠或者睡眠觉醒转换间隙，而并不激活运动、感觉或者自主神经系统。异态睡眠包括了梦魇、睡惊症、睡行症、梦语症、错乱觉醒、磨牙、睡瘫症及快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[33]。在卒中患者中异态睡眠的发生率目前还没有定论，Pasic等观察了200例急性卒中入院患者，其中82.5%患者有磨牙、睡行症和（或）梦语症[27]。在个案报道中，患者右侧颞叶梗死后反复出现梦魇，初始诊断为癫痫发作并且给予苯妥英钠治疗无效[39]。因此，对脑梗死后发生的夜间肢体运动进行鉴别诊断时，需要注意异态睡眠的可能性。

RBD指以丧失快速眼动睡眠期肌肉迟缓并出现于梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病。RBD是唯一有报道显示与卒中存在前后关联的异态睡眠。病案显示患者卒中后脑桥被盖区的损伤继发了RBD，同时伴有猝倒症状[30]。但被盖区损伤与RBD的发生是否存在必然，还有待更多研究去证实。

睡眠障碍作为卒中后常见并发症，并且与卒中之间相互影响，互为因果。目前由于呼吸相关性睡眠障碍相对常见，也更易观察，因此，其与卒中关系的研究也相对较多，其病理生理机制、病情评估、治疗策略均相对清晰，通过治疗可以显著改善患者的病情与生存质量。而对于卒中后继发非呼吸相关性睡眠障碍，其病理意义与分子机制皆不甚明了，有待进一步研究与证实。

1 陈竺. 全国第三次死因回顾抽样调查报告[M]. 北京:中国协和医科大学出版社, 2008.

2 Väyrynen K, Kortelainen K, Numminen H, et al. Screening Sleep Disordered Breathing in Stroke Unit[J/OL]. Sleep Disorders,(2014-05-27)[2014-10-10]. http://www.hindawi.com/journals/sd/2014/317615/.

3 Bassetti CL, Hermann DM. Sleep and stroke[J].Sleep Disorders, 2011, 99:1052-1069.

4 Bakken L N, Lee K A, Kim H S, et al. Sleepwake patterns during the acute phase after first-ever stroke[J/OL]. Stroke Research and Treatment, (2011-04-13)[2014-10-10]. http://www.hindawi.com/journals/srt/2011/936298/.

5 Bassetti CL, Aldrich MS. Sleep electroencephalogram changes in acute hemispheric stroke[J]. Sleep Med, 2001, 2:185-194.

6 Terzoudi A, Vorvolakos T, Heliopoulos I, et al. Sleep architecture in stroke and relation to outcome[J]. Eur Neurol, 2009, 61:16-22.

7 Arzt M, Young T, Peppard PE, et al. Dissociation of obstructive sleep apnea from hypersomnolence and obesity in patients with stroke[J]. Stroke,2010, 41:129-134.

8 Sterr A, Herron K, Dijk DJ, et al. Time to wake-up: Sleep problems and daytime sleepiness in long-term stroke survivors[J].Brain Inj, 2008, 22:575-579.

9 Schuiling WJ, Rinkel GJ, Walchenbach R, et al.Disorders of sleep and wake in patients after subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke, 2005,36:578-582.

10 Arzt M, Young T, Finn L, et al. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172:1447-1451.

11 Munoz R, Duran-Cantolla J, Martinez-Vila E, et al. Central sleep apnea is associated with increased risk of ischemic stroke in the elderly[J]. Acta Neurol Scand, 2012, 126:183-188.

12 Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke:A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke, 2014, 45:3754-3832.

13 Parra O, Arboix A, Bechich S, et al. Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000,161:375-380.

14 Ferre A, Ribo M, Rodriguez-Luna D, et al.Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J]. Neurologia, 2013, 28: 103-118.

15 Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ,Ejarque-Martinez L, et al. Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea:a 5-year follow-up study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180:36-41.

16 阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中诊治专家共识组. 阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中诊治专家共识[J]. 中华内科杂志,2014, 53:657-664.

17 Palomaki H, Berg A, Meririnne E, et al.Complaints of poststroke insomnia and its treatment with mianserin[J]. Cerebrovasc Dis,2003, 15:56-62.

18 Bjornstad B, Goodman SH, Sirven JI, et al.Paroxysmal sleep as a presenting symptom of bilateral paramedian thalamic infarctions[J].Mayo Clin Proc, 2003, 78:347-349.

19 Jouvet M. The role of monoamines and acetylcholine-containing neurons in the regulation of the sleep-waking cycle[M]. Berlin,Heidelberg:Springer, 1972:166-307.

20 Mayer G, Jennum P, Riemann D, et al. Insomnia in central neurologic diseases-occurrence and management[J]. Sleep Med Rev, 2011, 15:369-378.

21 潘红霞, 欧小益, 何竟. 脑卒中后睡眠障碍的研究进展[J]. 现代预防医学, 2014, 41:94-96.

22 Hermann DM, Siccoli M, Brugger P, et al.Evolution of neurological, neuropsychological and sleep-wake disturbances after paramedian thalamic stroke[J], Stroke, 2008, 39:62-68.

23 Bassetti CL, Valko P. Poststroke hypersomnia[J].Sleep Med Clin, 2006, 1:139-155.

24 Guilleminault C, Quera-Salva MA, Goldberg MP. Pseudohypersomnia and pre-sleep behaviour with bilateral paramedian thalamic lesions[J].Brain, 1993, 116:1549-1563.

25 Palomaki H, Partinen M, Erkinjuntti T, et al.Snoring, sleep apnea syndrome and stroke[J].Neurology, 1992, 42:75-81.

26 Davies DP, Rodgers H, Walshaw D, et al.Snoring, daytime sleepiness and stroke:a casecontrol study of first-ever stroke[J]. J Sleep Res, 2003, 12:313-318.

27 Pasic Z, Smajlovic D, Dostovic Z, et al. Incidence and types of sleep disorders in patients with stroke[J]. Med Arh, 2011, 65:225-227.

28 Nishino S. Narcolepsy:pathophysiology and pharmacology[J]. J Clin Psychiatry, 2006, 68:9-15.

29 Scammell TE, Nishino S, Mignot E, et al. Narcolepsy and low CSF orexin (hypocretin) concentration after a diencephalic stroke[J]. Neurology, 2001, 56:1751-1753.

30 Reynolds TQ, Roy A. Isolated cataplexy and REM sleep behavior disorder after pontine stroke[J]. J Clin Sleep Med, 2011, 7:211-213.

31 Ohayon MM, Priest RG, Zulley J, et al. Prevalence of narcolepsy symptomatology and diagnosis in the European general population[J]. Neurology, 2002,58:1826-1833.

32 赵忠新. 临床睡眠障碍学[M]. 上海:第二军医大学出版社,2003:134-137

33 American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 2 nd edition:Diagnostic and coding manual[M]. Westchester,IL:American Academy of Sleep Medicine, 2005.

34 Benediktsdottir B, Janson C, Lindberg E, et al.Prevalence of restless legs syndrome among adults in Iceland and Sweden:lung function, comorbidity,ferritin, biomarkers and quality of life[J]. Sleep Med, 2010, 11:1043-1048.

35 Ferini-Strambi L, Walters AS, Sica D. The relationship among restless legs syndrome (Willis-Ekbom Disease), hypertension, cardiovascular disease, and cerebrovascular disease[J]. J Neurol,2014, 261:1051-1068.

36 Ruppert E, Kilic-Huck U, Wolff V, et al. Brainstem stroke-related restless legs syndrome:frequency and anatomical considerations[J]. Eur Neurol, 2014,73:113-118.

37 Lee SJ, Kim JS, Song IU, et al. Poststroke restless legs syndrome and lesion location:anatomical considerations[J]. Mov Disord, 2009, 24:77-84.

38 Szentkirályi A1, Völzke H, Hoffmann W, et al. A time sequence analysis of the relationship between cardiovascular risk factors, vascular diseases and restless legs syndrome in the general population[J].J Sleep Res, 2013, 22:434-442.

39 Boller F, Wright DG, Cavalieri R, et al. Paroxysmal nightmares. Sequel of a stroke responsive to diphenylhydantoin[J]. Neurology, 1975, 25:1026-1028.