腺苷酸活化蛋白激酶信号通路与冠心病气虚证理论的关系

李 明，孙彦琴，陈 磊，郭 娇，刘新灿，唐荣欣

1 冠心病与气虚

冠心病（CHD）是严重影响人类健康的常见病、多发病，是威胁人类健康的疾病之一，预防和治疗冠心病成为保护人类健康的重要课题。冠心病属于中医“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴。张仲景在《金匮要略》中提到：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者责其极虚也”。将胸痹病机概括为“阳微阴弦”，“阳微”即为寸口脉沉而细，系指上焦阳气不足，胸阳不振，“责其极虚也”；“阴弦”即尺脉弦紧，意指阴邪内盛，水饮停聚，上泛胸中而致胸痹心痛，揭示冠心病、胸痹乃本虚标实之病变实质。从20世纪60年代起，中医开始研究CHD的病因病机特点，20世纪70年代始，逐渐认识到“血瘀”是CHD的主要病理因素，贯穿于CHD的发病始终。除了“血瘀”“痰浊”等病理因素外，本病的病理特点是本虚而标实，虚实互见。虚以心气虚为主，旁及脾肾；标实以瘀血、痰浊为主，寒凝、气滞次之。随着循证医学的理念在中医学中的逐渐渗透，众多的临床调查研究发现冠心病的中医证型以气虚血瘀证最为多见，其中气虚证是冠心病的主要发病机制之一［1，2］。

从冠心病的发病特点看，冠心病多发于老年，冬季多发，尤其是不良心血管事件（心肌梗死、心源性死亡等）多发于冬季，这与老年人正气亏虚，冬季寒冷，阳气亏虚有关。研究证实［3］随着年龄的增大CHD的发病率显著增加，与青中年相比，老年人群年龄每增加10岁，冠心病的发病风险增加12.70%。可见冠心病的发生与年老体衰、脏腑功能减退、抗病能力低下密切相关。无论寒湿、痰浊、气滞、气虚都可致病，但外邪致病多以气虚为前提条件。“正气亏虚”以心气虚最为突出，心气无力推动血流之运行，自然生痰、生瘀。

针对冠心病气虚这一病理特点，应用补气中药多能收到良好疗效。陈可冀院士对冠心病的诊疗经验提出“三通”和“两补”治疗心绞痛的临证思想，前瞻性队列研究结果显示补气法治疗心绞痛有助于减少终点事件的发生［4］。冠心病介入术后中医证候调查也显示介入术后气虚证明显增加，给予补气药物对于冠心病介入术后尤为重要［5］。目前临床中药治疗冠心病心绞痛的用药分析显示，大量治疗冠心病心绞痛的方剂涉及的中药范围非常广，其中主要以活血化瘀、补气药为主，使用频率最高［6］。

总之，气虚是冠心病发病的主要病因之一，针对这一特点，对于冠心病高危人群给予补气中药治疗，增强机体御邪的能力，达到“正气存内，邪不可干”，以减少冠心病心绞痛发病及不良心血管事件的发生。

2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路在缺血再灌注中的作用

AMPK作为一种能量调控器，对心脏尤其是当心脏面临缺血性损伤对能量需求显著增加的时候具有重要作用。活化的AMPK能够增加葡萄糖摄取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌组织的能量供应，并能抑制心肌细胞凋亡来保护心肌组织。

2.1 调节心肌能量代谢，保护心脏功能 Kudo等［7］率先发现了在心肌缺血中AMPK被快速激活。AMPK的激活很可能是通过开启三磷酸腺苷（ATP）产生通路，增加葡萄糖和脂肪酸的代谢来维持ATP水平，从而减轻心肌损伤，保护心脏功能，其具体机制为：①增加心肌葡萄糖转运蛋白4（GLUT－4）转运至细胞膜，从而增加葡萄糖的摄取和酵解［8］。这可能与AMPK与TAB1蛋白的相互作用而引起的p38分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的自动磷酸化和活化有关；②通过蛋白激酶C（PKC）使缺血心肌GLUT－4 mRNA表达增加，加速葡萄糖的摄取和利用［9］。③AMPK磷酸化并激活磷酸果糖激酶－2，产生2，6－二磷酸果搪，加速糖原分解，从而产热供能［10］。④抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的活性，降低丙二酰辅酶A的水平，减弱对肉毒碱棕榈酰转移酶－1（CPT－1）的抑制作用，增加脂肪酸氧化，产热供能［8］。在缺血心脏中，AMPK的活化是心脏的一个适应性反应，它能够提供心脏所需要的ATP，从而在缺氧时保护心脏组织使其免受损害［11－13］。

2.2 抑制心肌细胞凋亡，保护心脏功能 研究表明，AMPK的活化具有抗凋亡作用。Russell等［14］对AMPK活性被长期抑制的转基因小鼠进行了研究，发现其心脏功能正常，无心肌肥大或心肌纤维化，但LV dp／dt低于野生型鼠。在低流量缺血和缺血再灌注后，与野生型鼠比较，转基因鼠心功能恢复过程受损，心肌损伤增加，Caspase－3活性增加，心肌细胞凋亡增加。Shibata等［13］研究发现，脂联素缺乏的大鼠缺血再灌注后，心肌细胞凋亡增加。补充脂联素后，间接活化AMPK，抑制了凋亡。研究还发现，应用脂联素后的新生心肌细胞能够抵御缺氧所导致的凋亡。这表明脂联素具有抗凋亡作用，而且其抗凋亡作用是通过AMPK的活化来实现的。

2.3 AMPK的抗炎作用 AMPK的活化抑制了缺血后白细胞和内皮细胞之间的黏附，从而发挥抗炎作用。Gaskin等［15］利用活体显微镜观察鼠的空肠毛细血管后微静脉，发现在缺血再灌注损伤前，应用AMPK激活剂可以在实验鼠的后微静脉中产生抗炎作用，而减少血管黏附分子的表达，减少白细胞的“滚动”及黏附，增加血管在缺血再灌注时的通透性。对AMPK的研究正处于“黄金年代”，众多研究发现AMPK在心肌缺血、心肌肥厚、心血管重构、心律失常、衰老的过程中发挥着重要作用，不少制药公司已为此立项，致力于研发理想的AMPK激活剂来治疗上述疾病。

3 AMPK与人之正气

中医学“气”的功能与AMPK的功能有许多相似之处。从二者的作用看，气是人体内活力很强运行不息的极精微物质，是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。气运行不息，推动和调控着人体内的新陈代谢，维系着人体的生命进程。气的运动停止，则意味着生命的终止。气的功能包括：推动与调控作用、温煦与凉润作用、防御作用、固摄作用、中介作用。气的防御作用可以护卫肌表，防御外邪，也可以保卫机体，驱邪外出。人体之“正气”是人体机能活动的总称；是人正常的功能活动和抗病防御能力以及病后的康复能力。通常与病邪相对而言，指人体的抗病能力。《素问·剌法论》：“正气存内，邪不可干”。

AMPK是一种重要的蛋白激酶，可以调节能量代谢。在疾病的发生、发展、治疗的过程中起着重要的调节作用。AMPK的激活能够阻止疾病的发生，促进疾病的痊愈，这与中医学“气”的调控、防御作用相类似。

从变化的规律看，气的盛衰与AMPK也有类似规律，高龄、肥胖、疲劳等因素均可导致气虚，同时上述因素也会导致AMPK表达的下调。流行病学调查发现随着年龄的增加，气虚的出现呈递增趋势，《素问·上古天真论》记载：“女子……五七阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七三阳脉衰于上，面皆焦，发始白；七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。丈夫……五八肾气衰，发堕齿槁；六八阳气衰竭于上，面焦，发鬓斑白；七八肝气衰，筋不能动；八八天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极，则齿发去”。AMPK表达也随年龄的增长呈递减趋势。

疲劳可以导致气虚的发生，同时也导致AMPK表达的下调；流行病学调查发现体力劳动者较脑力劳动者更易出现气虚，疲劳应激动物模型中也看到AMPK表达的下调，这也是二者相似之处［16］。

高脂、肥胖也是导致气虚和AMPK表达下调的因素［17，18］。肥人多气虚，元·朱丹溪在《丹溪治法心要》中说：“肥白之人，沉困怠惰是气虚”。明·虞抟《医学正传·疮疡》也明确指出：“肥人大概是气虚挟痰”。清·沈金鳌《杂病源流犀烛》称：肥盛之人“实为肥盛气衰”。现代研究证实肥胖及高血脂的患者中AMPK表达明显降低。

中医学的“气”与AMPK从功能及变化规律有众多相似之处，采用补气的方法有可能调控AMPK的激活，减少疾病的发生及改善疾病的预后，同时也对于完善中医理论，研究“气”的物质基础有重要意义。

综上所述，中医学认为气虚是冠心病发病主要病因病机之一，补气法是治疗冠心病的重要方法之一，补气中药能够改善冠心病临床症状，降低心肌缺血再灌注损伤。AMPK信号通路能够调节心肌能量代谢，维持心肌细胞ATP水平，减少黏附分子的表达，从而减轻心肌缺血再灌注损伤。AMPK的表达在气虚模型中明显降低，因此深入研究补气中药对于AMPK信号通路的干预机制，对于新药开发以及补气中药抗心肌缺血的机制有重要的科研和临床意义，也是中药研究的一个重要方向，并为中医“气虚”相关理论提供依据。

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