冠心病与血脂异常的认识进展

王彦琦，张培影

冠心病与血脂异常的认识进展

王彦琦，张培影

血脂异常是冠心病重要和独立的危险因素，越来越多的心血管专家通过药物或非药物方法纠正血脂异常，以预防和逆转动脉粥样硬化病变的发生与发展，降低冠心病的发病率及死亡率。然而，经过以目前临床证据为指导的标准治疗后，心血管剩留风险依然存在，如何进一步调节血脂以预防、阻断或逆转动脉粥样硬化病变的发生与发展，使心血管风险进一步降低，需要更深入的研究、探讨。

冠心病；血脂异常；心血管剩留风险；综述

《中国心血管病报告2012》公布我国心血管病患病率处于持续上升态势，心血管疾病已经成为男性和女性人群的第一位死亡原因[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是心血管疾病最常见的类型，其危险因素包括性别、年龄、血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、遗传因素等，最重要的是血脂异常。经过以目前临床证据为指导的标准治疗后，心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效，但患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险[2]。因此，如何通过调节血脂异常降低心血管剩留风险需要更深入的研究。现将血脂异常与冠心病的认识进展综述如下。

1 冠心病与血脂异常的关系

1．1 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 冠心病病理基础是动脉粥样硬化，而LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成的重要病理基础[3]。血脂紊乱会损伤内皮功能，内皮功能受损后，LDL-C被血管内皮下的吞噬细胞摄取，并经氧化修饰成氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)。Ox-LDL容易沉积在血管壁上，能促进粥样斑块的形成，引起动脉粥样硬化病变。大量试验证实LDL-C是评估血脂异常患者心血管病风险的有效临床指标。Baigent等[4]对过去20年共纳入170 000 例患者的26项随机临床试验结果分析显示，他汀能有效降低LDL-C水平，且每降低LDL-C 1．0 mmol/L可减少21%的主要心血管事件概率。然而，2011年美国心脏病年会上，SATURN研究证实[5]，他汀类药物的强化治疗虽然达到了既往任何试验所未观察到的大比例斑块逆转，但仍有近1/3的患者斑块继续进展，进一步降低LDL-C带来的剩余风险极其有限。欧美心血管专家更是提出“强化他汀时代的剩余风险”这一学说。

尽管LDL-C评价血脂异常患者心血管风险有一定局限性，但不能否定其在动脉粥样硬化病变过程中的重要地位。2012 年美国内分泌医师协会(AACE)制定的《血脂异常与动脉粥样硬化预防管理指南》仍强调降低LDL-C的重要性。只有严格控制LDL-C水平，才能有效降低冠心病的发病率及死亡率。

1．2 三酰甘油 TG的增高是心血管剩留风险的重要组分。循环中升高的TG实际上反映的是体内富含TG脂蛋白(TRL)及其残粒浓度的增高，如极低密度脂蛋白(VLDL)和VLDL残粒、乳糜微粒(CM)和CM残粒的增加。升高的TG可通过脂质交换引起高密度脂蛋白(HDL-C)降低、小而密脂蛋白胆固醇LDL-C(sLDL-C)升高，还可生成富含胆固醇酯的残粒，sLDL-C是致动脉粥样硬化的重要因素，并有促粥样硬化斑块破裂的作用。富含TG的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)颗粒可顺序性地引起血管内皮功能障碍和过氧化，其水平与纤溶酶原激活物抑制剂-1( PAI-1) 活性呈正相关，而后者又与MI等大血管风险相关[6]。

TG在心血管疾病的风险评估中具有重要价值，提高对TG的认识，有助于控制心血管的危险因素，进一步降低心血管剩留风险[7]。

1．3 高密度脂蛋白胆固醇 张玉美等[8]对6 419例冠心病患者进行统计学分析显示，HDL-C随着病变支数和病变程度( 冠状动脉病变Gensini 积分) 的增加而降低，呈明显的负相关(P<0．001) 。Jafri等[9]对过去20项随机对照试验结果分析发现，HDL-C水平与心血管事件风险呈明显负相关，且这种关系独立于LDL-C、他汀药物使用的效力、年龄、高血压、糖尿病，及是否吸烟等而持续存在。 大量研究发现HDL-C是心血管事件风险的强预测因子，HDL-C水平降低与LDL-C水平升高对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。Hausenloy等[10]复习大量资料后认为，HDL-C水平过低(HDL-C<1．03 mmol/L) 是心血管疾病的独立危险因素，通过药物或生活方式等治疗升高HDL-C水平是逆转动脉硬化斑块的主要治疗方法，同时可使心血管疾病风险进一步降低。

1．4 非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C) non-HDL-C是通过TC减去HDL-C所得的数值。与LDL-C相比，non-HDL-C可以代表所有致动脉粥样硬化脂蛋白，包括LDL-C、VLDL-C、中间密度脂蛋白(IDL-C)和CM。2011年ESC/EAS指南提出non-HDL-C为应考虑的调脂目标。任洁等[11]应用Cox比例风险模型，对中国多省市心血管病危险因素队列中35岁～64岁基线无心血管疾病的29 937名研究，对象基线non-HDL-C水平和12年间急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件发病危险进行分析，证实non-HDL-C增高可增加急性冠心病事件、缺血性卒中、出血性卒中和缺血性心血管事件发病风险。证实non-HDL-C作为次要血脂管理目标同样适用于我国成人血脂管理。

1．5 超敏C反应蛋白(hs-CRP) 近年来研究认为，局部或非局部的炎症均可促进动脉粥样硬化发生、发展，hs-CRP是炎症的敏感指标，也是一种敏感的冠心病预测因子。冠心病患者hs-CRP水平升高，可以预测心血管事件的发生，且与冠心病严重程度相关[12]。陈家坚等[13]对高脂血症患者血清hs-CRP与血脂水平进行相关分析发现，LDL-C水平可影响hs-CRP水平，同时炎症可影响脂质代谢，导致HDL-C降低，TG、TC、LDL-C升高。hs-CRP与血脂联合检测对动脉粥样硬化、冠心病的诊断、治疗及预后判断有重要价值。

2 血脂异常的干预措施

2．1 非药物治疗 主要为饮食控制和治疗性生活方式的调节。治疗性生活方式的调节包括适量的运动锻炼，防治超重和肥胖，戒烟和减少饮酒。

2．2 西医药物治疗 他汀调脂是防治冠心病的基石，但单一他汀类药物为主的调脂方案并不能完全解决心血管剩留风险，为了提高降脂疗效，降低不良反应，不同降脂药物联合应用可能是一个较好的选择，常与他汀联合应用的药物有：①贝特类药物，是一种过氧化物酶增生体活化受体α(PPARα)激动剂。通过激动PPARα，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表达，增强LPL的脂解活性，降低血浆TG水平，并减少胆固醇酯转运蛋白(CETP)介导的脂质交换作用，降低血浆小而密LDL水平。贝特类药物还可以增加HDL-C水平，促进胆固醇的逆转运。此外，还具有抗炎、改善内皮功能、改善胰岛素抵抗等作用[2]。2011 年发表的荟萃分析[14]汇总了6项大型临床研究的数据，结果显示，与安慰剂相比，贝特类药物在7 398例高TG血症患者中减少血管事件风险25%；在15 303 例低 HDL-C患者中减少血管事件16%；在5 068例高TG合并低HDL-C 患者中减少血管事件风险达 29%。贝特类与他汀类药物联合应用可降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，被证明可明显的降低微血管剩留风险。②烟酸，烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的计量时，有明显降脂作用，但作用机制尚不十分明确。然而，2013 年美国心脏病学会(ACC)年会上公布的HPS2-THRIVE 研究，通过对25 673 例有心血管病史患者中使用缓释烟酸/拉罗皮兰的随机安慰剂对照试验结果显示[15]，在基于他汀降低LDL-C效果良好的患者中，添加缓释烟酸/拉罗皮兰对改善主要心血管事件的主要终点没有显著获益，相反，皮肤损害(瘙痒、皮疹、潮红等)、消化道不良反应、肝损害、肌病、糖尿病、感染等不良反应的发生率显著增加，其中的1万余例中国患者出现心肌病的风险高于欧洲患者4倍之多。该研究证实在他汀基础上加用烟酸并不能降低血脂相关性心血管剩留风险。③ω-3脂肪酸，ω-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用，其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时该制剂几乎没有降脂作用，若血TG>2．26 mmol/L(200 mg/dL)，应用ω-3脂肪酸(4 g/d)治疗可使TC降低30%。

3 展 望

血脂异常是心血管疾病的重要危险因素，重视血脂异常的干预，强化心血管疾病防治是目前的重大任务之一。当单用他汀降脂效果不良，加大剂量也效果不佳时，考虑药物的安全性及有效性，可加用其他药物调节血脂。但临床调节血脂治疗需要考虑更多的因素，究竟如何制订合理的调脂策略，趋利避害，真正实现疗效达标，最大限度地降低心血管风险，需要更深入的研究与探讨。相信在未来更多的循证医学的支持下，对冠心病与血脂异常的认识会更加明确，以更好的优化血脂，降低心血管剩留风险。

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(本文编辑 王雅洁)

江苏省徐州市中心医院(江苏徐州221000)E-mail：1014827912@qq．com

张培影，E-mail：1014827912@qq．com

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．11．013

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