皮肤源性慢性瘙痒神经生理机制研究进展

黄林雪，李利

（四川大学华西医院，成都 610041）

瘙痒（Itch）是一种引起搔抓欲望的令人不愉快的感受，起源于皮肤及黏膜[1]。皮肤瘙痒不仅是许多原发性皮肤疾病最常见的临床表现，如特应性皮炎、银屑病、荨麻疹及接触皮炎等，在慢性肾功能不全、糖尿病、胆汁淤积症、甲亢及甲减、艾滋病及恶性肿瘤等系统性疾病中也可以出现，严重影响患者生活质量甚至预后[2]。然而，皮肤瘙痒的发病机制至今仍不清，导致抗瘙痒治疗效果有限。近年来，随着神经病理生理学的发展，我们对于发生瘙痒的神经机制有了更清楚的认识，并将皮肤瘙痒进行了分类[3]：①皮肤源性皮肤瘙痒（Pruritoceptive itch）是皮肤炎症、干燥和其他伤害性刺激诱发的皮肤瘙痒，如疥疮、荨麻疹和虫咬反应诱发的皮肤瘙痒；②神经病源性皮肤瘙痒（Neuropathic itch）是神经系统损伤诱发的皮肤瘙痒，如带状疱疹后遗神经痛患者同时伴发的皮肤瘙痒，多发性硬化症患者突然发作的阵发性皮肤瘙痒；③神经源性皮肤瘙痒（Neurogenic itch）神经系统功能正常，代谢产物引起的皮肤瘙痒，如胆汁淤积症患者的皮肤瘙痒；④精神源性皮肤瘙痒（Psychogenic itch），例如强迫症。本综述主要针对近10 年来关于皮肤源性瘙痒相关神经生理及相关致痒物质及特定受体方面进行总结。

1 神经通路

类似痛觉传导通路，过去20 多年来研究人员一直致力于证实“致痒物质→特殊瘙痒感觉传入纤维→脊髓背根神经节→中枢感觉神经核”这一经典的神经冲动传导通路。于是，在一项活体组胺电离子渗透法的实验过程中，Schmelz 等[4]率先发现了对组胺产生持久响应，传导瘙痒感受的特异性传入神经纤维并定义为“瘙痒特异性”C 型神经纤维（区别于传导机械、温度刺激的多型C 纤维），该神经纤维具有传导速率慢及神经末梢分枝多、对机械刺激不敏感及兴奋阈值高等特点[5]。随后，Andrew 等[6]在猫的脊髓灰质后角Ⅰ层内发现了一类Ⅰ层脊髓丘脑束神经元（Lamina I spinothalamic tract neurons,STT neurons）只对组胺刺激起反应且对机械、温度刺激均不敏感，在组胺电离子渗透实验中记录到该组STT 神经元兴奋并发放神经冲动向外侧丘脑投射，其频率与幅度和人类组胺敏感性C 纤维一致，从而证实了瘙痒存在中枢神经通路。上述研究发现是慢性瘙痒神经生理机制领域的开端，同时也证实瘙痒与痛觉拥有两种完全独立的神经传导通路。在此之前，曾普遍认为瘙痒可能是存在于痛觉传导通路上一种特殊类型的电活动或者是由几种伤害性感受联合产生[6]。

近年来，研究者观察到发生搔抓行为时前扣带回和岛叶皮质、前运动和辅助运动区、小脑、初级躯体感觉皮层和丘脑均参与调控[7-9]。初级躯体感觉皮层可能负责处理瘙痒感受，前运动皮层和辅助运动皮层计划并发出搔抓行为，前扣带回和岛叶可能与情感、动机有关。Walter 等[10]通过核磁共振成像（MRI）脑功能成像还发现前额叶以及眶额皮质的一些区域也有激活。边缘系统及纹状体的参与可能与搔抓欲望密切相关，通过搔抓来缓解瘙痒这种处理模式可能在慢性瘙痒症患者的“瘙痒-搔抓-瘙痒”恶性循环中起关键作用，打断这种恶性循环或者行为模式的药物或许是治疗结节性痒疹这类搔抓加重皮肤疾病的新切入点。然而，这些大脑区域到底是通过何种方式联合工作的，目前仍不清楚。有趣的是，以上这些大脑区域均参与痛觉的处理过程中。正因为瘙痒与痛觉中枢调控的广泛重叠，而其瘙痒独立的神经通路并不清楚，导致目前中枢性抗瘙痒治疗领域的空白。

2 致痒物质及其受体

2.1 胺类物质

2.1.1 组胺（Histamine） 组胺一直被认为是引起瘙痒的重要生理性物质。许多内、外源性“致痒原”在皮肤组织内通过各种机制最终引起肥大细胞脱颗粒释放组胺，并作用于瘙痒特异性C 纤维导致瘙痒。通过电离子渗透法将组胺导入正常人体真皮表皮连接处，只单纯引起瘙痒而不产生痛觉也证实了组胺的作用[11]。组胺受体（Histamine receptor）是一类G 蛋白偶联受体，H1、H4 受体在瘙痒产生中起重要作用。已证实组胺与H1 受体结合后活化磷脂酶Cβ3，通过激活瞬时感受器电位受体香草酸亚型1（Transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）增加脊髓被根神经元轴突末梢（即C 纤维末梢）钙内流，使细胞内Ca2+浓度增加，进而激活一系列的细胞内信号从而导致瘙痒、皮肤风团及红晕[12-13]。Cawden 等[14]利用特应性皮炎的小鼠模型，用组胺诱发瘙痒，实验组给予H4 受体抑制剂，与对照组相比搔抓程度明显减轻（P<0.005），提示H4 受体在瘙痒信号传递也起作用，不过具体机制目前仍不清。临床广泛使用H1 受体抑制剂来治疗组胺相关瘙痒症，长期疗效不理想。未来实验需要就H4 受体作用机制的深入研究，为相关治疗方法提供依据。

2.2 5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT） 皮肤组织中的5-羟色胺可能来源于肥大细胞。5-羟色胺会引起人类瘙痒和疼痛感受。5-HT 受体也是一类G 蛋白偶联受体，通过与5-HT2 受体结合活化初级感觉神经元内磷脂酶C，尤其是磷脂酶Cβ3，通过MAPK 和PKC 两条信号转导途径产生瘙痒[15-16]。据报道，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对缓解特应性皮炎、慢性肝病、淋巴瘤及肿瘤相关瘙痒有一定疗效[17]，仍需要大样本随机对照试验来验证。

2.3 内皮素1（Endothelin 1，ET-1） 内皮素由血管内皮细胞分泌，具有强有力的缩血管作用。直接皮内注射内皮素1 在鼠类引起搔抓行为，而人类则导致烧灼感。多认为内皮素ETA 受体参与瘙痒信号传递。ET-1 通过与ETA 受体结合活化磷脂酶C 启动瘙痒信号转导[18]。Imamachi 等[16]在磷脂酶Cβ3 缺乏小鼠模型及TRPV1 基因突变小鼠中发现，磷脂酶Cβ3 和TRPV1 并不参与ET-1 诱导的瘙痒。近期一项研究发现，TRPA3 也参与了ET-1 诱发的瘙痒信号传递，而且可能起抑制作用[19]。TRPA3 或许是抗瘙痒药物作用的新靶点，未来应深入研究TRPA3 瘙痒信号传递中的作用及机制。

2.4 蛋白酶（Proteases） 蛋白酶一直被认为是引起非组胺相关性瘙痒的重要物质。近年来研究证实，一类名为蛋白酶活化受体（Protease-activated receptor,PAR）的G 蛋白耦联受体在蛋白酶引发的瘙痒机制中起重要作用，主要是PAR2 和PAR4。主流观点认为PAR2 是介导蛋白酶相关瘙痒的重要受体，通过内源性类胰蛋白酶（肥大细胞分泌）将PAR2 细胞外部分N-末端氨基酸残基切开并形成系锁配体，从而激活PAR2，进而活化磷脂酶C 激活TPRV1，这条通路可辅助导致痛觉过敏[20]，但在瘙痒传导中是否也有类似作用尚不清楚。然而，在特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）患者的皮损及外观正常的皮肤组织中均发现了肥大细胞分泌的类胰蛋白酶及PAR2 表达上调。Liu 等[21]发现，PAR2 基因敲除小鼠皮内注射类胰蛋白酶后搔抓行为较野生型无明显改变。这提示可能PAR4 或者其他未知的受体在起作用。蛋白酶激活PAR2 后导致瘙痒的具体机制至今未被阐明，但已证实各种内源性蛋白酶，如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、缓激肽释放酶等，以及外源性蛋白酶，如尘螨、细菌分泌的蛋白酶等，均能激活PAR2，在非组胺性蛋白酶诱导瘙痒反应中可能具有重要作用。

2.5 阿片类活性物质（Opioids） 阿片类物质是罂粟中提取的生物碱及体内外的衍生物，具有强有力的镇痛效果。内源性阿片活性物质的代表是内啡肽及强啡肽。学术界已达成共识－痛觉信号抑制瘙痒信号传递。伤害性热刺激、机械性及化学性刺激均可激活伤害性感受器产生痛觉来抑制瘙痒[21]。阿片受体广泛分布于中枢和周围神经系统，包括κ、μ、δ、σ 4 型，吗啡是前三型受体的激动剂，作用强度依次减弱。临床观察到给予阿片类物质镇痛的同时会导致瘙痒症状这一不良反应。值得注意的是，以上效应产生的机制在中枢与周围神经系统是不同的。

在中枢性镇痛中，鞘内注射吗啡后引起节段性痛觉暂时丧失的同时也会导致节段性皮肤瘙痒症状。Ko 等[22]对灵长类动物进行特异性μ-阿片受体拮抗剂预处理后，发现由吗啡鞘内给药所致的瘙痒发生率明显降低（P<0.05）,而给予特异性κ、μ-阿片受体拮抗剂和抗组胺药组瘙痒发生率并无显著变化[22]。这提示阿片物质所致瘙痒是由中枢性μ-阿片受体介导的，并且是非组胺相关性的。Casale 等[23]将内源性阿片肽注入健康人皮肤组织后立即引起风团、红斑及瘙痒，同时在电镜下发现肥大细胞脱颗粒，并且发现H1 受体阻断剂能有效抑制这一皮肤反应，而非纳洛酮（μ-阿片受体拮抗剂）。这提示外周给予的阿片物质引起的瘙痒属于组胺相关性。有趣的是，纳呋拉啡（新型选择性κ-受体激动剂）在灵长类动物模型中显示出对抗吗啡相关性瘙痒的作用[24]。在近期一项针对337 例尿毒症瘙痒患者的随机双盲对照临床试验中发现，试验组口服纳呋拉啡后瘙痒VAS 评分较安慰剂组显著降低（P=0.000 1）[25]。尽管κ-受体激动剂发挥镇痛及抗瘙痒的具体机制有待进一步阐明，但纳呋拉啡或许为尿毒症瘙痒、胆汁淤积性疾病等患者带来了福音。

2.6 神经肽（Peptides）

2.6.1 P 物质（Substance P） P 物质是广泛分布于神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P 物质可在中枢端和外周端末梢释放，与NK1 受体结合发挥生理作用[26]。P 物质作为“信使”在感觉神经元末梢与肥大细胞之间发挥作用。皮肤组织的感觉神经末梢激活后释放出高浓度的P 物质，进而与肥大细胞及角质形成细胞膜上的NK-1 受体结合导致组胺释放从而引起瘙痒。另一方面，肥大细胞激活后分泌炎症介质（白三烯、PGD2、TNF-α）进一步加强P物质的分泌，使上述肥大细胞更加活跃。近年来，Kuraishi 等对上述理论提出了质疑，即观察到皮内注射P 物质后引发肥大细胞缺乏的小鼠的搔抓行为与对照组差异无统计学意义。然而在TRPA1（Transient receptor potential A1，与TRPV1 同属于瞬时电位受体家族）基因敲除小鼠接触性皮炎模型中，观察到P 物质诱导的搔抓行为丧失[27]。高度提示启动痛觉信号传导的受体TRPA1 同时也参与到瘙痒信号传导通路中。

2.6.2 神经营养因子（Neurotrophins） 神经营养因子是一大类具有促进神经元生长、分化并维持其功能的生理活性物质，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）和神经营养因子-4（NT-4）等。皮肤组织中主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞及成纤维细胞合成分泌。据报道，AD 及银屑病患者皮损组织中NGF 水平明显升高，并与病情严重程度相关。NGF 激活p75 及TrkA 受体可上调感觉神经肽，如P 物质和降钙素基因相关肽（Calcitonin-gene related peptide，CGRP）的表达，可能致敏TRPV1 和引起肥大细胞脱颗粒，从而导致瘙痒发生[17]。因此，神经营养因子可能通过我们尚不清楚的途径激活传入C纤维而在瘙痒信号传递中扮演重要角色，对其机制的探究会加深对瘙痒的认识。

2.6.3 CGRP CGRP 由肽能躯体感觉神经元分泌，在瘙痒信号传递中的作用饱受争议，目前多认为其在瘙痒信号传递中起调节作用。McCoy 等[28]利用遗传切除技术将小鼠CGRPα+的感觉神经元消融后，观察到由伤害性刺激（机械性刺激除外）引起的撤回反射（P<0.05）及组胺和氯喹诱导的搔抓行为较消融前显著减少（P<0.000 5）。仅提示CGRPα+感觉神经元在痛觉及瘙痒信号传递过程中起一定作用。

2.7 细胞因子（Cytokines） 在许多瘙痒性皮肤疾病（特应性皮炎、荨麻疹、痒疹）患者皮损及体内发现IL-2、IL-4、IL-13 水平升高，在血液透析相关性皮肤瘙痒患者中发现血浆IL-2、IL-6 水平升高。

IL-31 是由Th2 细胞合成释放的，其受体是A型IL-31 受体与制瘤素M 构成的异源二聚体[29]。Raap 等[30]在AD 患者的皮损处发现IL-31 升高，而且这些AD 患者病情与IL-31 血浆水平呈正相关（r=0.56，P<0.001）。Sonkoly 等[31]利用DNA 微阵列技术发现A 型IL-31 受体广泛分布于脊髓被根神经节内（初级感觉神经元胞体组成），或许IL-31 能直接激活感觉神经末梢导致瘙痒。这些发现提示IL-31 及其受体或许是抗瘙痒治疗的新靶点。

2.8 类花生酸类物质（Eicosanoids） 白三烯（Leukotrienes，LT）属于类花生酸类物质，由花生四烯酸氧化合成。向小鼠皮内注射LTB4 引起搔抓行为[32]。尽管在AD 及银屑病患者皮损中发现LTB4 水平升高，但向健康人皮内注射LTB4、LTC4、LTD4 和LTE4 均不引起瘙痒[33]。因此，白三烯在瘙痒传导上可能仅仅是起调节作用。

内源性大麻素（Endocannabinoids）属于花生四烯酸衍生物，大麻素（Cannabinoid，CB）受体分为CB1 和CB2。CB1 受体分布于中枢神经系统，CB2 受体则广泛分布于周围组织。在动物试验中发现，CB2受体激动后诱导β-内啡肽释放并产生阵痛效果，并且明显减少组胺诱发的搔抓行为[34-35]。说明内源性大麻素可能同时参与了痛觉与瘙痒的调节。

前列腺素（Prostaglandins，PD）也是类花生酸类物质，目前认为其在瘙痒传导中作用不大，可能仅起调节作用。

2.9 Mrg 受体（Mas-related G protein-coupled receptors,Mrgps） Mrgps 是一类表达于周围感觉神经元的新型G 蛋白耦联受体，在伤害性感受及瘙痒中起作用。Liu 等[36]发现氯喹（抗疟药）诱发的瘙痒，在小鼠中主要是MrgA3 被激活，在人类则是MrgX1。MrgA3激活后的下游效应器是TRPA1，而非磷脂酶Cβ3 和TRPV1，证实氯喹诱发瘙痒并非组胺相关的[37]。Han 等[38]利用遗传切除技术消融表达MrgA3 的脊髓被根神经节元，小鼠对多种致痒物质反应明显减弱，而痛觉不受影响。由于与痛觉相对独立，MrgA3 拮抗剂或许成为抗瘙痒药物的新选择。

3 小结

综上，外周和中枢形成特殊的反应模式和投射是瘙痒形成的神经通路基础，皮肤角质形成细胞在瘙痒的发病中具有重要作用。病理条件下，角质形成细胞可以分泌细胞因子、胺类、内皮素、神经肽、类罂粟碱和类花生酸等多种内源性致痒物质，刺激肥大细胞释放组胺或直接刺激皮肤C 型纤维末梢诱发皮肤瘙痒。经过多年探索，尽管慢性瘙痒发生具体机制及大脑的调控机制仍不清楚，但瘙痒特定神经纤维亚单位、神经通路以及大量致痒物质及其特定受体的发现深化了我们对瘙痒的认识，未来研究应关注一些新发现的与痛觉信号传导通路有重叠的受体，如Mrgps、TRPA3 等，并进一步深化，致力找到一个类似“节点”的最后通路，由此使抗瘙痒治疗高效且安全。就目前大量顽固性皮肤瘙痒的患者，临床所用有效手段较少，目前来看尽管长期疗效欠佳，H1 受体阻断剂仍作为一线药物广泛使用，在关注新型受体阻断剂的同时，H4、H1 受体之间的交互作用及H4 受体阻断剂的研发不容忽视。

笔者已经发现众多分子参与瘙痒的发生、调控及传导，如此纷繁复杂的机制意味着寻找有效的抗瘙痒治疗仍然是巨大挑战，未来的抗瘙痒治疗策略应该是综合的治疗措施。

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