阿尔兹海默病靶向治疗研究进展

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(南华大学医学院生理学教研室，湖南 衡阳 421001)

·文献综述·

阿尔兹海默病靶向治疗研究进展

戴婷婷，田绍文*

(南华大学医学院生理学教研室，湖南 衡阳 421001)

阿尔兹海默病(AD)是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。目前,AD的发病机制并未完全阐明，临床上亦无有效的治疗药物。近年来，针对AD发生发展的神经病理机制提出了多种学说，如胆碱能系统功能障碍学说、β淀粉样蛋白沉淀学说、tau蛋白过度磷酸化学说等。本文综述了基于上述3种学说靶向治疗AD的研究新进展。

阿尔兹海默病； 乙酰胆碱酯酶； β淀粉样蛋白； tau蛋白

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病；临床上以记忆障碍、失用、失认、失语、执行功能障碍、视空间技能损害及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。据发病年龄，AD可分为早发型AD和迟发型AD。AD患者的显著病理特征包括：神经元纤维的异常缠结、神经元胞外高密度的以淀粉样β(Amyloid β,Aβ)蛋白为主要成分的老年斑和神经元缺失。AD的发生是基因、环境及行为共同作用的结果，其中最主要因素是年龄，其次是家族病史、脑部创伤、糖尿病、抑郁症、高血脂和血管因素等[1]。2010年全球约有3千5百万AD患者，预计到2050年全球AD病患将达到11亿五千四百万[2]。AD不仅严重影响患者个人生活品质，也给家庭社会带来了巨大的精神和经济负担[3]。临床上，AD治疗主要包括药物、心理干预及看护等方面；然而，目前临床上应用的AD治疗药物(如胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂)仅能部分缓解AD症状，不能有效阻止或逆转AD病情的发生发展。因此，阐明AD的神经病理机制及寻找新型、低毒、有效的治疗药物一直是一个巨大的挑战。近年来，针对AD发生发展的神经病理机制提出了多种学说，如胆碱能系统功能障碍学说、β淀粉样蛋白(Aβ)沉淀学说、tau蛋白过度磷酸化学说等；并基于上述学说提出了以AD发生发展的神经病理过程修饰为靶向的AD治疗新策略。本文综述了基于上述3种学说靶向治疗AD的研究新进展。

1 胆碱酯酶靶向治疗

脑内胆碱能神经元主要分布于海马、杏仁核、边缘系统的梨状区、纹状体、前脑基底核、脑干网状结构上行激动系统的各个环节。乙酰胆碱是参与学习记忆的主要神经递质之一，胆碱能神经元在维持皮质活动、脑血流量、认知功能、学习记忆相关的活动及大脑皮层的发育过程中起着重要的调节作用[4]。前脑胆碱能神经元的缺失是AD患者广知的病理学特征；AD患者胆碱能系统功能异常包括：乙酰胆碱转移酶活性降低、胆碱摄取降低、乙酰胆碱合成减少[5]及胆碱能受体水平改变。胆碱能受体分为两大类：毒蕈碱与烟碱型胆碱能受体。胆碱能受体在大部分海马抑制性神经元的突触前及突触后均有表达，因此突触间隙乙酰胆碱水平的升高具有双向调节作用[6]。目前用于治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂与美金刚；其中胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶的活性延迟突触间隙乙酰胆碱水平的降低进而增强胆碱能神经元的突触传递效能。

1978年Perry等[7]首次研究发现，乙酰胆碱合成的降低与痴呆患者认知功能损伤密切相关。随后研究发现，脑内乙酰胆碱聚集增加可使胆碱能神经元的靶细胞中乙酰胆碱受体的表达增加[8]和认知功能改善[9]。塔克林是首个用于AD治疗的胆碱酯酶抑制剂，其脂溶性高，易透过血脑屏障，可改善患者的认知功能，但由于其副作用较大已被停用。多奈哌齐是第二类用于AD治疗的胆碱酯酶抑制剂，其选择性作用高，周围不良反应低，且耐受性及安全性较高。近年来一些新的胆碱酯酶抑制剂已陆续进入AD治疗临床试验阶段。其中，Memogain是一种可通过鼻内给药的加兰他敏的前体药物；且研究发现，Memogain具有很好中枢神经系统利用率和治疗效果[10]。石杉碱是从苔藓类植物中分离的一种天然生物碱，通过调节APP代谢及神经保护调控胆碱酯酶的抑制活性[11]；临床Ⅰ期及Ⅱ期试验结果均表明此药安全性较高。重症AD患者每天服用两次，每次剂量为400 μg，患者认知功能可明显改善[12]。最近的临床Ⅰ期试验表明，石杉碱的前体药物ZT-1亦具有极好的安全性及抗耐药性[13]，但ZT-1对AD的治疗效果仍有待进一步的临床研究。此外，胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联合治疗结果表明，胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联合治疗比其单独用药表现出更好的抗耐受性及更高的安全性[14]。

2 Aβ靶向治疗

跨膜蛋白APP经过分泌酶的分解产生Aβ，Aβ主要有两类即Aβ42与Aβ40。Aβ42是构成淀粉样斑块的核心蛋白。分解APP的分泌酶包括α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶。但经α分泌酶水解产生的Aβ不完整，不能形成Aβ沉淀。APP分解产生Aβ过程需依赖β分泌酶的激活，经β分泌酶水解产生的多肽在γ分泌酶的作用下水解生成Aβ。β分泌酶抑制剂可降低Aβ的生成与聚集。Aβ沉积是AD的主要病理学标志之一，Aβ转化为致病因子的机制还未完全阐明。生理条件下Aβ在小纤维-寡聚体-单体间存在动态平衡；当Aβ的生成速度超过清除速度时，导致Aβ堆积增多进而产生神经毒性。此外，不同形式的可溶性Aβ寡聚体亦可导致AD病理进程，其机制尚未阐明[15]。研究发现，Aβ低聚物可抑制海马的长时程增强效应[16]，且可溶性Aβ可损害学习记忆、减少突触数量[17]。目前，Aβ靶向治疗涉及Aβ代谢的多个环节[18]。

2.1减少Aβ的生成目前用于临床研究的β分泌酶抑制剂主要有三种。第一种是MK-8931，Ⅰ期临床实验结果表明MK-8931能显著性降低AD患者脑内Aβ的聚集[19]；随后Ⅰb期临床实验结果进一步证实了MK-8931的作用[20]。第二种是LY2886721，Ⅰ期临床实验结果表明LY2886721可降低AD患者脑内Aβ的聚集[21]，但Ⅱ期临床试验结果表明LY2886721并不能有效改善AD重症患者的症状及Aβ的聚集[22]。第三种是E2609，Ⅰ期临床实验结果表明其可降低AD患者脑内Aβ的聚集[23]，目前对E2609的Ⅱ期临床实验正在进行。以γ分泌酶为靶向的抑制剂主要包括司马西特、ELND006及Avagacestat。司马西特可降低AD患者脑脊液及血浆Aβ水平，但Ⅲ期临床实验表明司马西特可损伤认知功能，已停止研究[24]。ELND006由于其对肝脏的副作用较大，已停止研究[25]。Avagacestat在细胞及动物实验中可显著抑制Aβ的生成；Ⅱ期临床实验发现avagacestat不仅具有较好的安全性也能显著降低脑脊液Aβ水平[26]。以γ分泌酶为靶向的药物的作用机制还未完全阐明，最近一项研究发现，使用γ分泌酶抑制剂临床实验失败的部分原因可能是其作用时间较短，停药24 h后Aβ水平升高[27]。由于γ分泌酶抑制剂临床实验结果的不甚理想，目前以抑制淀粉样前体蛋白产生为靶向的新疗法正在研究中，如通过调节APP的翻译和清除，从而减少淀粉样蛋白的生成[28]。

2.2减少Aβ的聚集目前用于拮抗Aβ聚集的主要药物包括：高牛磺酸、ELND005、褪黑素、凝胶溶素和D737。高牛磺酸是结合于Aβ单体的一种葡萄糖胺聚糖，可降低Aβ寡聚化与聚合[29]；Ⅱ期临床实验表明高牛磺酸可改善重症AD患者的认知功能[30]。ELND005具有抗寡聚化作用，在转基因模型AD小鼠中ELND005可降低难溶性Aβ的水平及改善认知功能[31]；目前正进行ELND005的临床实验研究。褪黑色素可拮抗Aβ的聚集，研究发现在Aβ过表达的转基因小鼠中褪黑色素可降低老年斑的聚集[32]。凝胶溶素是一种微丝结合蛋白，是微丝组装与去组装的关键调控因子，凝胶溶素与Aβ结合可抑制Aβ的纤维化、降低纤维化Aβ及加速其清除，研究发现AD患者血浆凝胶溶素水平显著降低，因此凝胶溶素可作为AD治疗的另一个潜在药物[33]。D737是最近发现的一种抗Aβ聚集药，D737可显著提高转基因模型AD果蝇的寿命及活动度[34]。此外，一些具有抗Aβ聚集的肽类化合物也正在研究中[11]。

2.3加速Aβ的降解降解Aβ的酶包括胞浆素、脑啡肽酶、胰岛素降解酶、内皮素转化酶、血管紧张素酶及金属蛋白酶9[35]。Aβ降解酶水平的降低可能会导致AD患者脑内Aβ聚集[36]。生长抑素通过激活脑啡肽酶加速降解Aβ，随着年龄的增加，脑内生长抑素的表达降低[37]，因此生长抑素及其类似物可能是AD治疗的一个潜在靶点。

2.4 Aβ疫苗免疫疗法接种Aβ疫苗后产生抗Aβ抗体，抗Aβ抗体进入脑内与β淀粉样斑结合，从而激活Aβ沉积物周围的小胶质细胞吞噬Aβ沉积，降低Aβ的神经毒性，缓解AD的症状。1999年，Elan公司对转基因模型AD小鼠用Aβ1-42进行主动免疫取得成功[38]，随后关于Aβ疫苗的研究逐渐展开。AN1792是首次用于人类的Aβ疫苗，尽管在转基因模型AD小鼠中AN1792可降低Aβ的沉积、改善认知功能，但在临床试验中AN1792可导致6%的受试者感染脑膜炎，因此该药已停用[39]。Bapineuzumab是一种针对人类的Aβ单克隆抗体，该药是首个用于AD治疗的免疫治疗药；根据神经病理学检测结果，Bapineuzumab可降低Aβ42/Aβ40比率[40]。Gantenerumab是另一种单克隆抗体，可降低转基因模型AD小鼠脑内Aβ聚集[41]，目前正在进行Ⅲ期临床实验。近来Doris研究表明，Aβ42的DNA疫苗对AD有一定疗效[42]。此外，一些新的针对Aβ的疫苗正在研究之中，如GSK933776A、NI-101、PF-05236812、RN6G、SAR-228810及BAN-2401等[43]。

3 tau蛋白靶向疗法

微管由微管蛋白及微管相关蛋白构成，tau蛋白是含量最多的微管相关蛋白，tau蛋白具有多个磷酸化位点，tau蛋白与微管结合依赖于其磷酸化状态，磷酸化的tau蛋白与微管的结合力降低，从而影响微管的稳定。AD患者其tau蛋白过度磷酸化聚集成螺旋细丝，与微管的结合力降低，导致神经元骨架的降解。

3.1降低tau蛋白磷酸化糖原合成激酶3(GSK3)是参与tau蛋白磷酸化过程的关键酶。有研究报道长期使用咖啡因的人AD发生率降低；最近一项研究表明咖啡因可抑制GSK3β活性，在转基因模型AD小鼠中咖啡因可降低Aβ的产生、改善痴呆小鼠认知功能[44]。Tideglusib是GSK3β的不可逆抑制剂，目前关于其对AD疗效的研究正在进行[45]。胰岛素对AD具有保护作用，临床研究发现鼻内注射胰岛素可降低GSK3β的活性，从而减少tau蛋白磷酸化[46]；目前关于胰岛素在AD中的作用及其机制正在深入研究。

3.2阻止tau蛋白寡聚化阻止tau蛋白间的相互作用和神经元缠结纤维聚积的化合物可用于AD的治疗。阿司咪唑和兰索拉唑对tau蛋白有较高结合力，从而直接减少tau蛋白之间的相互作用[47]。染料亚甲蓝可阻止tau蛋白间的相互作用[48]、抑制淀粉样蛋白的聚集、提高电子传递、降低氧化应激、防止线粒体损伤、调节自体吞噬[48]、抑制AChE[49]及热休克蛋白70(hsp70)的活性[50]。目前，无色甲基蓝化合物LMTX正在进行Ⅲ期临床实验。

3.3加速已聚集tau蛋白的降解该策略是通过降解已聚集的tau蛋白而减少其毒性。研究表明参与变性蛋白折叠的伴侣蛋白hsp90能够阻止tau蛋白的降解[51]，因此hsp90特异性抑制剂具有降解聚集Tau蛋白的能力。目前已知的hsp90特异性抑制剂很多[52]，其中一些正用于临床研究，如姜黄素可抑制hsp90的活性[53]；在tau蛋白转基因小鼠中注射姜黄素可降低tau蛋白的折叠、促进已折叠蛋白的解聚[54]。

3.4 Tau蛋白免疫疗法具有不同药理作用的抗原混合物皆可降低tau蛋白的病变，且其副作用较小。tau蛋白转基因大鼠中注射抗tau蛋白磷酸化的单克隆抗体能够激活其免疫活性，且活动度损伤更少、tau蛋白的磷酸化及难容性tau蛋白水平降低。目前，抗tau蛋白低聚物的单克隆抗体在动物实验中已取得成功[55]。

综上所述，胆碱酯酶、Aβ及tau蛋白是AD治疗的重要靶点。目前尽管针对上述靶点的研究取得了一定的进展，但距离真正临床应用仍然有很长的路要走。在今后的研究中，一方面需要对已知的靶点及相关药物筛选做进一步深入研究；另一方面，AD神经病理学机制的研究进展可能会为AD的靶向治疗提供新的方向。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.026

2014-09-17；

2014-11-24

国家自然科学基金项目(81171281).

*通讯作者，田绍文，E-mail:tsw.neuro@126.com.

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(此文编辑：朱雯霞)