急性髓系白血病化疗效果和预后影响因素的研究进展

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(中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南 长沙 410078)

·文献综述·

急性髓系白血病化疗效果和预后影响因素的研究进展

张道玉，袁小青，颜晗，陈小平*

(中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南 长沙 410078)

目前常规化疗方案对急性髓系白血病的治疗仍不理想。多种风险因素如核型异常、相关基因突变和表达水平均可影响化疗和预后。全面考虑影响其化疗和预后的因素并对患者实施分层治疗，从而达到最佳的个体化治疗效果。本文就急性髓系白血病化疗效果和预后影响因素做一综述。

急性髓系白血病； 疗效； 预后

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种以造血祖细胞的失控增生为特征，干扰正常分化通路从而阻滞细胞成熟的血液恶性肿瘤。由于疾病本身的异质性，常规的化疗方案对于病程的控制尚不理想。即使获得完全缓解(complete remission，CR)，仍然有很多因素会影响预后，其中包括幼稚细胞核型、突变基因、基因表达等。近些年来，随着细胞遗传学和分子生物学检测技术的进步，更多的与AML发病相关的基因被发现，尤其是在细胞遗传学正常AML (cytogenetically normal-AML,CN-AML)患者当中，NPM1、FLT3-ITD、CEBPA等致病基因相继发现并被研究成熟而具有相应的临床指导意义[1]。具体来讲就是，NPM1或者CEBPA突变阳性同时FLT3-ITD突变阴性时，CN-AML患者具有相对较好的临床治疗效果。但是对于其他的CN-AML患者仍旧缺乏有用的预后评价指标，因此有必要对其他的突变基因进行相应研究从而将其应用于AML患者的风险评估。全面而有针对性地评价患者疾病风险并有针对性地指导患者的巩固治疗方案(比如是否需要进行异基因造血干细胞移植等)将是以后AML治疗的方向。因此，本文就影响AML化疗效果及预后的各种因素的研究进展进行了综述。

1 异常核型因素

核型异常的AML患者达50%以上。幼稚细胞染色体核型是预测AML预后的最重要的指标，可根据患者染色体核型的不同鉴定出疾病独特的生物学亚组。因此，染色体检查在临床上广泛开展。表1系统总结了各种异常核型。

1.1 t(8;21)(q22;q22) 一般携带t(8;21)(q22;q22)的AML又称为做核心结合因子白血病(core binding factor-AML,CBF-AML)。该异常使得8号染色体上的RUNX1T1(CBFA2T3或者ETO)基因和21号染色体上的RUNX1基因发生融合，形成了独特的RUNX1-RUNX1T1融合基因。这种类型的异常在FAB分型的M2类型中更常见，通常还会有伴随其他染色体异常比如-X、-Y、del(9q)和其他复杂核型，发生频率一般为7%。目前大多数研究表明这种AML患者对常规化疗会特别敏感。CR率可以达到90%，10年期生存率也可以到60%[7]。

1.2 inv(16)(p13q22) 同样地，这种核型异常的AML也叫核心结合因子白血病。这种inv(16)(p13 q22)异常使得位于16q22的CBFB基因和位于16p13的MYH11基因融合，形成特殊的CBFB-MYH11融合基因[8]。正是这种融合基因编码的融合蛋白显著地抑制了正常的骨髓分化从而导致了AML的发生。这种类型的异常在FAB分型的M4EO中很常见，和t(8;21)(q22;q22)不同的是这种异常通常不会伴随其他的异常出现，不过也有例外，比如+22和+21。发生频率一般为5%。这种异常同样也对化疗，尤其是大剂量阿糖胞苷化疗非常敏感，CR率达到92%，10年期生存率也可以达到55%[9]。

表1影响化疗结果和预后的异常核型类型汇总表

风险分组异常核型类型发生频率对化疗结果或者预后的影响参考文献低危组t(8;21)(q22;q22)7%形成的RUNX1-RUNX1T1融合基因对化疗敏感,化疗和预后好,可能受到del(9q),-Y以及复杂核型的影响,但基本不受其他异常核型影响[2]inv(16)(p13q22)5%形成的CBFB-MYH11融合基因对化疗敏感,化疗和预后良好,当+22异常时化疗效果更好[2]t(15;17)(q22;q21)13%形成的PML-RARα融合基因对全反式维甲酸和蒽环类敏感,化疗和预后特别好,且基本不受其他异常核型影响[3]中危组t(3;5)(q21～25;q31～35)<0.5%CR达96%,但10年生存率仅34%[2]t(9;11)(p21～22;q23),t(11;19)(q23;p13)1%形成MLL-MYO1F融合基因,婴儿AML当中很常见,成人中CR达97%,10年生存率为49%[4]其他非高低危核型暂无高危组inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)等其他3号染色体异常4～5%CR只有40%～60%,10年期生存率只有3%～10%[5]add(5q),del(5q),-5t(6;11)(q27;q23)5%<0.5%CR只有55%左右,10年生存率只有0%～12%,CR有96%,10年生存率仅有9%[2]add(7q)/del(7q),-78%CR有60%～77%,10年生存率仅8%～30%[2]其他t(11q23)1%CR有75%,10年生存率仅21%[2]t(9;22)(q34;q11)t(10;11)(p11～14;q13～23)1%1%CR有72%,10年生存率仅14%,CR有85%,10年生存率仅12%[2]-17/abn(17p)4%CR有56%～68%,10年生存率仅3%～25%[2]复杂核型(≥4个不相关异常)9%CR最高达74%,10年生存率最高30%[2]单倍染色体核型9.3～12%CR仅46%,5年生存率4%～13%[6]

1.3 t(15;17)(q22;q21) t(15;17)(q22;q21)异常使得位于17q21的RARα基因和位于15q22的PML基因融合，形成了特殊的PML-RARα融合基因[10]。该异常发生频率为13%，在M3中阳性率达95%。也正是这种特殊的融合基因，1986年，全反式维甲酸的发现并联合蒽环类药物的应用使得此型的AML成为所有AML中治疗结果和预后最好的类型，CR率接近93%，10年生存率最高可达81%[3]。

1.4单倍染色体核型(monosomal karyotype-AML,MK-AML) MK-AML的概念首次在2008年的JCO杂志上被提出，定义如下：至少存在两种常染色体单体性或一种常染色体单体性同时存在至少一种染色体结构异常的类型。相比于其他亚型的AML患者，这种类型的患者治疗有效率更低，而且生存期很短。目前研究认为，MK-AML发生频率为9.3%～12%，经过两个周期的常规化疗后，CR率只有46%，5年期生存率仅为4～13%[6]。

2 突变基因因素

2.1 FLT3突变FLT3编码了一类属于酪氨酸激酶III类受体的蛋白，在早期的造血祖细胞的增生、存活和分化当中发挥着关键作用。FLT3的突变有两种类型：一种是FLT3-ITD即FLT3内部串联重复，该突变在AML的发生频率为20%，在CN-AML中为30%[11]。AML中的FLT3-ITD突变经常和临床上的白细胞增多以及早期复发相关，所以目前研究一致认为FLT3-ITD和较差的预后相关。另一种是FLT3-TKD即FLT3 酪氨酸激酶结构域突变，该突变在所有AML中的发生频率为10%，主要集中在CN-AML和inv(16)AML当中。至于FLT3-TKD突变对预后的影响目前尚存在较多的争议[12-13]。

2.2 NPM1突变NPM1基因编码了一种多功能的核仁磷酸蛋白，这种蛋白可以在细胞核和细胞质之间自由穿梭,参与了不同的细胞功能，包括核糖体生物合成、中心体复制、DNA修复和对应激的反应[14]。NPM1突变于2005年在AML中首次被发现后，随后的研究相继报道了有多于50种的不同NPM1突变类型[15]。很巧的是，所有的这些突变类型都导致了野生型NPM1蛋白的羧基端的常规改变从而使核仁定位信号被破坏。这些改变都干扰了核质蛋白的正常传导。NPM1突变是到目前为止于成人AML当中发现的最常见的单基因异常，在AML中突变频率为30%，而在CN-AML中为50%～60%[16]。AML中的NPM1突变在整个疾病进展过程中非常稳定，从开始诊断之后的很多年后仍然可以被检测到，而且最新的研究表明在初治和复发的AML患者当中NPM1的稳定性为91%[17]。同时也有研究表明NPM1突变的AML患者通常在女性当中较多，与较高的白细胞数量有关。而且NPM1突变的幼稚细胞通常表达较多的CD33而不表达CD34。

之前有研究表明，野生型NPM1可以在细胞应激状态下保护造血细胞应对p53诱导的凋亡，因此可以推测突变的NPM1失去了保护白血病细胞的能力使得它们对化疗诱导的遗传毒性更加敏感，从而部分解释了NPM1突变具有较好的预后的原因。尤其在FLT3-ITD阴性的情况下，NPM1突变的AML病人具有很好的治疗效果和预后[18]。

2.3 CEBPA突变CEBPA编码了对中性粒细胞生成起重要作用的一种转录因子家族蛋白。在2001年首次发现，它的突变和人类AML的发展显著相关。在AML中，CEBPA突变发生频率为10%～15%，主要集中在CN-AML和9q缺失的AML病人当中。它的突变分为两种，分别为影响蛋白的氨基端突变和羧基端突变。一般来说，2/3的AML患者同时存在两种突变。由于常规的检测技术很难检测到CEBPA突变，所以自2001年被发现以来其临床应用并不多。直到2009年随着新技术的不断问世，该突变在白血病发生当中的机理逐渐被阐明[19]。即氨基端突变和羧基端突变在造血干细胞发展过程中各有作用。在对预后的影响上，早期研究认为CEBPA单个突变和双突变对预后都有较好的影响。但是随后更多的深入的研究发现只有双突变的CEBPA才对AML的预后有较好的影响。对此，目前的解释是具有CENPA双突变的AML患者通常不会有其他的突变比如：FLT3-ITD等。CENPA双突变的AML患者的预后和NPM1阳性伴随FLT3-ITD阴性的患者相似[20]。

2.4 DNMT3A突变DNMT3A基因是人类DNA甲基化所需要的3种DNA甲基化转移酶之一，其他两个是DNMT1和DNMT3B[21]。众所周知，DNA甲基化在基因表达过程中发挥着重要作用，尤其是异常的CpG岛甲基化被认为在肿瘤发生过程中发挥着重要作用。其突变被三个独立的研究团队用下一代测序技术于2010年被首次发现。在CN-AML中发生频率为20%～35%，与AML的发生密切相关并且随着AML的病程进展非常稳定，在初治和复发时突变稳定性可以达到97%[17]。不过和NPM1突变在AML当中的特异性不同的是，DNMT3A突变也在其他的血液肿瘤当中出现。携带DNMT3A突变型AML患者的年龄通常比DNMT3A野生型的患者大，目前有一些研究表明DNMT3A突变和AML较差的生存和预后相关，不过尚未获得共识，具体的影响尚需进一步研究[22]。

2.5 WT1突变WT1基因编码具有激活或者抑制基因转录能力的转录因子。最初被视为一个肿瘤抑制基因，随后的研究发现它也可以作为致癌基因。WT1突变在成人和儿童CN-AML的发生频率为10%～22%[23]。一般来说，它的突变主要集中于外显子7和9上，与诱导治疗失败以及较早的复发相关。就目前的研究来看，WT1突变和较差的临床治疗结果有关。在对预后的影响上，前几年的研究发现其对预后没有显著影响。但最近两年的研究发现：在成人CN-AML患者当中,和野生型的WT1相比，WT1突变的患者都有较差的预后，在儿童CN-AML患者当中，排出FLT3-ITD等风险因素，WT1突变在大于3岁的儿童当中均有较差的预后[24-25]。

2.6 RAS突变RAS作为信使蛋白，可以将酪氨酸激酶受体、细胞激素受体、生长因子受体的信号以及细胞内的信号网络连接起来，以此来诱导增生和存活。它可以分为三种亚型：N-RAS、K-RAS和H-RAS。其中K-RAS最常见，N-RAS次之，H-RAS最不常见，在AML患者当中常见的是N-RAS和K-RAS[26]。在初治的AML患者当中RAS突变的频率为12%～27%。目前关于RAS基因突变和AML的治疗结果和预后的研究尚存在争议。有研究发现RAS突变和较差的治疗结果有关，但有些研究表明与较好的治疗结果有关。对于预后则没有明显的影响，但是可以肯定的是当RAS突变的AML患者接受大剂量阿糖胞苷治疗时，有明显较低的复发率和明显较长的生存期[27]。

3 其他因素

除了核型、突变基因，一些特定基因(主要包括造血作用、骨髓分化以及免疫应激有关的基因)表达的增加和降低以及相关基因多态性也可显著影响AML的化疗效果和预后(表2)。

表2影响化疗效果和预后的基因表达和多态性汇总表

分类风险因素功能对治疗结果或预后的影响参考文献基因表达BAALC基因位于8q22.3,和造血系统的发育有关高表达对治疗结果有较差影响,通常与较低的CR相关,同样也与较差预后相关[28]MN1基因位于22号染色体,编码一种涉及维生素受体的基因转录调节复合体蛋白高表达与较差的诱导治疗结果有关,同时还与较高的复发率以及较差预后相关[29]ERG基因位于21q22,作用于涉及细胞增生、分化和凋亡的下游信号通路高表达对治疗结果有较差影响,通常与较低的CR有关,同样也和较高的复发率及较短的生存期相关[30]EVI1基因位于位于3q26.2,编码的EVI1蛋白参与对造血作用和表观遗传很重要的转录因子的调节EVI1表达的异常和较低的CR率有关,同样也和较差的预后有关[31]WT1基因位于11p13,编码一种锌指转录因子,对正常和异常的造血作用具有重要的调控作用高表达对治疗结果影响不太,对预后的影响存在较多争议。可以作为最小残留病的检测标记[32]多态性WT1rs16754同义突变,具体功能未知,可能和某个基因连锁不平衡对治疗结果没有较大的影响,但有争议,尚需进一步探究[33-34]IDH1rs11554137同义突变,可能通过影响IDH1mRNA表达,影响蛋白翻译速率使得细胞对化疗敏感性改变对治疗结果没有影响,在儿童AML当中对预后没有影响,在成人AML当中对预后有较差影响,尚需进一步研究[35]

3.1 基因表达

3.1.1 BAALC基因表达 BAALC位于染色体8q22.3，在哺乳动物细胞表达相对保守，编码一种未知功能的蛋白质，不过有研究表明与神经外胚层以及造血系统的发育有关。高表达首次在三体性8号染色体的AML患者中被发现，但其在CN-AML当中存在较大范围的表达[36]。同时，该基因的表达也与其他较差影响的基因突变相关，比如FLT3-ITD(NPM1野生)。目前关于BAALC表达和AML治疗和预后关系的研究不多见，一般研究结果认为BAALC的高表达通常可以预测较低的CR率，同时也与较差的预后相关[37]。

3.1.2 MN1基因表达 MN1在转录辅助调节器中扮演重要角色，编码一种参与基因转录调节的复合体蛋白。在其它类型的肿瘤中通常与染色体异常相关，但在AML中尚未发现明显相关性，一般在CN-AML患者当中，MN1高表达和NPM1野生型以及BAALC表达增加明显相关[38]。目前研究表明MN1的过表达和较差的诱导化疗结果有关，同时还与较高的复发率以及较差的预后相关。最近在中国人群当中的一项研究表明MN1的过表达和miRNA-181b的过表达相关，结果显示在不同风险组患者当中，MN1的过表达和较低的CR率及预后相关[39]。

3.1.3 ERG基因表达 ERG是一种转录因子，作用于涉及细胞增生、分化和凋亡的下游信号通路。起初，运用基因表达技术在复杂核型的AML患者中观察到ERG的高表达。随后的研究发现在CN-AML患者的血液当中也存在较高的ERG表达。目前观点认为，ERG的高表达与较差的CR相关，同时也与较高的复发率、较差的预后相关。而且最近有研究表明，与MN1、BAALC表达水平的影响相比，EGR的表达是最强的不利预后因素[40]。甚至，EGR的高表达也能部分解释在NPM1突变FLT3-ITD野生的低危组早期复发的原因[41]。

3.1.4 EVI1基因表达 EVI1位于3q26.2，所以在此位点附近发生的染色体异常的AML病人EVI1的表达通常会异常。当然该位置没有发生染色体异常的AML病人也会出现其高表达的情况[42]。EVI1基因的异常表达几乎在所有类型的AML患者中可见。EVI1的高表达在AML中的发生频率大概为8%。目前的研究发现，EVI1的高表达可以预测较差的预后，尤其是在中危核型的AML患者当中[43]。

3.1.5 WT1基因表达 WT1基因可编码一种锌指转录因子，对正常和异常的造血作用都有重要的调节作用，主要在生长过程中的泌尿生殖系统和造血系统当中表达[44]。有研究表明在急性白血病的幼稚细胞中，约85%的初治AML患者出现WT1的过表达。WT1在CD34祖细胞中表达最高并随着造血系统的分化和成熟逐渐下降，直到白血病成熟时候其表达已几乎检测不到[44-45]。最初几年(1994～1997)的研究表明WT1的过表达会使AML病人的生存期缩短，随后的研究又表明它的过表达对预后没有影响。最近几年，甚至有研究表明WT1的过表达与较好的预后有关[46]。这些研究的争议可能与对WT1表达检测技术的进步或者与不同研究团队的治疗方案不同有关。不过可以肯定的是，由于WT1在大部分AML当中都有过表达，可以在诱导化疗结束后用它来进行最小残留病的检测，或者将它用作免疫疗法的作用靶点[47]。

3.2 遗传多态性

3.2.1 WT1 rs16754 WT1的突变主要集中在外显子7和9上，rs16754是位于其7号外显子上的一个SNP位点，属于同义突变。该位点基因型的分布存在较大的种族差异，在研究较多的白种人群中A是主要的等位基因，较少等位基因频率(MAF)介于0.14～0.17之间[33]。而在亚洲人群中G是主要的等位基因，MAF介于0.27～0.30之间。该位点最先于2010年在AML当中进行治疗结果和预后的研究。目前在欧美人群中研究较多，大部分研究表明携带G等位基因的患者预后明显较好，即该位点是一个独立的预后评价指标。不过也有研究表明该位点和预后没有相关性[34]。这可能与不同研究中对AML病人的巩固治疗方案不同有关，当然也可能是G等位基因携带者往往具有较多的WT1表达，这些都可能是影响预后的混杂因素。至于该位点在亚洲人群AML中的研究[48-49]，由于样本含量较小，结果也存在较大争议，本文不进行过多讨论。

3.2.2 IDH1 rs11554137 IDH1的突变主要发生在4号外显子上，rs11554137位点是位于4号外显子上的同义突变，属于生殖细胞系突变[50]。目前关于该位点的研究尚少，主要集中在AML和胶质瘤。该位点基因型的分布存在较大的种族差异，黑种人群当中最高，亚洲人群次之，欧美人群最低。在研究较多的欧美人群当中，T是较少等位基因，MAF介于0.05～0.06。目前在欧美人群的研究表明：在儿童AML当中，该位点对预后没有影响。在成人AML当中，T等位基因携带者具有较差的预后。不过尚需要进一步研究[51]。在亚洲人群尚无研究。

4 总结和展望

毋庸置疑，上文提及的这些影响AML治疗效果和预后的风险因素大都是以临床上的常规化疗方案为基础。经典的阿糖胞苷加蒽环类药物的诱导和巩固方案在AML治疗上的应用已经将近半个世纪。与AML发病相关的特异性靶点的发现进而导致特异性的药物被应用(比如急性早幼粒细胞白血病的PML/RAR-α融合基因的发现以及靶点药物全反式维甲酸的应用)，不仅会极大地提高患者的生存期，而且相关风险因素也要被重新考虑[10]。所以发病相关的特异性靶点的发现以及靶向药物的开发是今后切实提高AML患者生存期的根本途径。但是由于AML的异质性，这方面的进展仍然较缓慢。因此经典的化疗方案仍将长期应用于临床。具体到患者，全面而科学地评估各种风险因素，并有针对性地对患者进行分层，进而在实际情况基础上尽可能提高AML患者的个体化治疗效果。

[1] Estey E H.Acute myeloid leukemia:2014 update on risk-stratification and management[J].Am J Hematol,2014,89(11):1063-1081.

[2] Grimwade D,Hills RK,Moorman AV,et al.Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia:determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials[J].Blood,2010,116(3):354-365.

[3] Alimoghaddam K.A review of arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia[J].Int J Hematol Oncol Stem Cell Res,2014,8(3):44-54.

[4] Duhoux FP,Ameye G,Libouton JM,et al.The t(11;19)(q23;p13) fusing MLL with MYO1F is recurrent in infant acute myeloid leukemias[J].Leuk Res,2011,35(9):e171-e172.

[5] Lugthart S,Groschel S,Beverloo HB,et al.Clinical,molecular,and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(24):3890-3898.

[6] Cornelissen JJ,Breems D,Van Putten WL,et al.Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2140-2146.

[7] Paschka P,Dohner K.Core-binding factor acute myeloid leukemia:can we improve on HiDAC consolidation[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013:209-219.

[8] Appelbaum FR,Kopecky KJ,Tallman MS,et al.The clinical spectrum of adult acute myeloid leukaemia associated with core binding factor translocations[J].Br J Haematol,2006,135(2):165-173.

[9] Ustun C,Marcucci G.Emerging diagnostic and therapeutic approaches in core binding factor acute myeloid leukaemia[J].Curr Opin Hematol,2015,22(2):85-91.

[10] Testi AM,Biondi A,Lo CF,et al.GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children.[J].Blood,2005,106(2):447-453.

[11] Dohner H,Gaidzik VI.Impact of genetic features on treatment decisions in AML[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,2011:36-42.

[12] Mead AJ,Linch DC,Hills RK,et al.FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologically distinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3 internal tandem duplications in patients with acute myeloid leukemia[J].Blood,2007,110(4):1262-1270.

[13] Li W,Zhang L,Huang L,et al.Meta-analysis for the potential application of FLT3-TKD mutations as prognostic indicator in non-promyelocytic AML[J].Leuk Res,2012,36(2):186-191.

[14] Colombo E,Alcalay M,Pelicci PG.Nucleophosmin and its complex network:a possible therapeutic target in hematological diseases[J].Oncogene,2011,30(23):2595-2609.

[15] Falini B,Martelli MP,Bolli N,et al.Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1):is it a distinct entity[J].Blood,2011,117(4):1109-1120.

[16] Shamaa S,Laimon N,Aladle DA,et al.Prognostic implications of NPM1 mutations and FLT3 internal tandem duplications in Egyptian patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].Hematology,2014,19(1):22-30.

[17] Kronke J,Bullinger L,Teleanu V,et al.Clonal evolution in relapsed NPM1-mutated acute myeloid leukemia[J].Blood,2013,122(1):100-108.

[18] Ostronoff F,Othus M,Lazenby M,et al.Prognostic significance of NPM1 mutations in the absence of FLT3-Internal tandem duplication in older patients with acute myeloid leukemia:A SWOG and UK national cancer research institute/medical research council report[J].J Clin Oncol,2015,33(10):1157-1164.

[19] Bereshchenko O,Mancini E,Moore S,et al.Hematopoietic stem cell expansion precedes the generation of committed myeloid leukemia-initiating cells in C/EBPalpha mutant AML[J].Cancer Cell,2009,16(5):390-400.

[20] Bacher U,Schnittger S,Macijewski K,et al.Multilineage dysplasia does not influence prognosis in CEBPA-mutated AML,supporting the WHO proposal to classify these patients as a unique entity[J].Blood,2012,119(20):4719-4722.

[21] Hou HA,Kuo YY,Liu CY,et al.DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia:stability during disease evolution and clinical implications[J].Blood,2012,119(2):559-568.

[22] Hou HA,Kuo YY,Liu CY,et al.DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia:stability during disease evolution and clinical implications[J].Blood,2012,119(2):559-568.

[23] Gaidzik VI,Schlenk RF,Moschny S,et al.Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:a study of the German-Austrian AML Study Group[J].Blood,2009,113(19):4505-4511.

[24] Zidan MA,Kamal SH,Elghannam DM.Prognostic impact of Wilms tumor gene mutations in Egyptian patients with acute myeloid leukemia with normal karyotype[J].Hematology,2014,19(5):267-274.

[25] Sano H,Shimada A,Tabuchi K,et al.WT1 mutation in pediatric patients with acute myeloid leukemia:a report from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group[J].Int J Hematol,2013,98(4):437-445.

[26] Illmer T,Thiede C,Fredersdorf A,et al.Activation of the RAS pathway is predictive for a chemosensitive phenotype of acute myelogenous leukemia blasts[J].Clin Cancer Res,2005,11(9):3217-3224.

[27] Weisberg E,Nonami A,Chen Z,et al.Upregulation of IGF1R by mutant RAS in leukemia and potentiation of RAS signaling inhibitors by small-molecule inhibition of IGF1R.[J].Clin Cancer Res,2014,20(21):5483-5495.

[28] Metzeler KH,Dufour A,Benthaus T,et al.ERG expression is an independent prognostic factor and allows refined risk stratification in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:a comprehensive analysis of ERG,MN1,and BAALC transcript levels using oligonucleotide microarrays[J].J Clin Oncol,2009,27(30):5031-5038.

[29] Xiang L,Li M,Liu Y,et al.The clinical characteristics and prognostic significance of MN1 gene and MN1-associated microRNA expression in adult patients with de novo acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol,2013,92(8):1063-1069.

[30] Carbuccia N,Trouplin V,Gelsi-Boyer V,et al.Mutual exclusion of ASXL1 and NPM1 mutations in a series of acute myeloid leukemias[J].Leukemia,2010,24(2):469-473.

[31] Marcucci G,Haferlach T,Dohner H.Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia:prognostic and therapeutic implications[J].J Clin Oncol,2011,29(5):475-486.

[32] Ho PA,Alonzo TA,Gerbing RB,et al.The prognostic effect of high diagnostic WT1 gene expression in pediatric AML depends on WT1 SNP rs16754 status:report from the Children’s Oncology Group[J].Pediatr Blood Cancer,2014,61(1):81-88.

[33] Damm F,Heuser M,Morgan M,et al.Single nucleotide polymorphism in the mutational hotspot of WT1 predicts a favorable outcome in patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(4):578-585.

[34] Renneville A,Boissel N,Helevaut N,et al.Wilms’ tumor 1 single-nucleotide polymorphism rs16754 does not predict clinical outcome in adult acute myeloid leukemia[J].Leukemia,2011,25(12):1918-1921.

[35] Wiseman DH,Small HF,Wilks DP,et al.Elevated plasma 2-hydroxyglutarate in acute myeloid leukaemia:association with the IDH1 SNP rs11554137 and severe renal impairment[J].Br J Haematol,2014,166(1):145-148.

[36] Aref S,Al KT,Zeed TA,et al.The Prognostic relevance of BAALC and ERG expression levels in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2015,31(1):21-28.

[37] Guo X,Shi P,Chen F,et al.Low MDR1 and BAALC expression identifies a new subgroup of intermediate cytogenetic risk acute myeloid leukemia with a favorable outcome.[J].Blood Cells Mol Dis,2014,53(3):144-148.

[38] Xiang L,Li M,Liu Y,et al.The clinical characteristics and prognostic significance of MN1 gene and MN1-associated microRNA expression in adult patients with de novo acute myeloid leukemia.[J].Ann Hematol,2013,92(8):1063-1069.

[39] Li XY,Yao X,Li SN,et al.RNA-Seq profiling reveals aberrant RNA splicing in patient with adult acute myeloid leukemia during treatment[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(9):1426-1433.

[40] Santamaria CM,Chillon MC,Garcia-Sanz R,et al.Molecular stratification model for prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].Blood,2009,114(1):148-152.

[41] Carbuccia N,Trouplin V,Gelsi-Boyer V,et al.Mutual exclusion of ASXL1 and NPM1 mutations in a series of acute myeloid leukemias[J].Leukemia,2010,24(2):469-473.

[42] Volkert S,Schnittger S,Zenger M,et al.Amplification of EVI1 on cytogenetically cryptic double minutes as new mechanism for increased expression of EVI1[J].Cancer Genet,2014,207(3):103-108.

[43] van van Barjesteh WDS,Erpelinck C,Van Putten WL,et al.High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia:a study of 319 de novo AML patients[J].Blood,2003,101(3):837-845.

[44] Scharnhorst V,Van Der Eb AJ,Jochemsen AG.WT1 proteins:functions in growth and differentiation[J].Gene,2001,273(2):141-161.

[45] Maurer U,Brieger J,Weidmann E,et al.The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro[J].Exp Hematol,1997,25(9):945-950.

[46] Miglino M,Colombo N,Pica G,et al.WT1 overexpression at diagnosis may predict favorable outcome in patients with de novo non-M3 acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma,2011,52(10):1961-1969.

[47] Cilloni D,Renneville A,Hermitte F,et al.Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia:a European LeukemiaNet study[J].J Clin Oncol,2009,27(31):5195-5201.

[48] Luo S,Yu K,Yan QX,et al.Analysis of WT1 mutations,expression levels and single nucleotide polymorphism rs16754 in de novo non-M3 acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma,2014,55(2):349-357.

[49] Chen X,Yang Y,Huang Y,et al.WT1 mutations and single nucleotide polymorphism rs16754 analysis of patients with pediatric acute myeloid leukemia in a Chinese population[J].Leuk Lymphoma,2012,53(11):2195-2204.

[50] Wagner K,Damm F,Gohring G,et al.Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia:SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor[J].J Clin Oncol,2010,28(14):2356-2364.

[51] Wiseman DH,Small HF,Wilks DP,et al.Elevated plasma 2-hydroxyglutarate in acute myeloid leukaemia:association with the IDH1 SNP rs11554137 and severe renal impairment[J].Br J Haematol,2014,166(1):145-148.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.027

2015-01-28；

2015-4-3

湖南省杰出青年基金(13JJ1010)；中南大学杰青培育专项(2011JQ016).

*通讯作者，E-mail：chenxp74@hotmail.com.

R733.7

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(此文编辑：朱雯霞)