欧洲神经病学联盟发表眼肌型重症肌无力治疗指南

欧洲神经病学联盟发表眼肌型重症肌无力治疗指南

2014年初，欧洲神经病学联盟(EFNS)发表了眼肌型重症肌无力(OMG)的治疗指南[1]。指南对OMG的定义为无力局限于眼外肌和提上睑肌的重症肌无力(MG)。实际上，OMG是一个动态的概念，研究发现大约80%的OMG将发展到全身受累，因此OMG治疗指南围绕改善眼肌症状和阻止向全身型发展这两个主题进行指导。现将主要证据类别、推荐级别和相关问题做一摘要介绍。

1 胆碱酯酶抑制剂

尚无相关随机对照试验(RCT)，但病例系列研究和临床经验均显示胆碱酯酶抑制剂有明确的疗效(Ⅳ类证据)，因此推荐胆碱酯酶抑制剂是OMG的一线对症治疗药物(良好实践要点)。溴吡斯的明一般初始剂量为30 mg，3～4次/d，可根据患者的疗效和耐受性具体调整到60 mg，4～5次/d。儿童剂量为7 mg/(kg·d)。最大剂量根据不良反应确定。亦可用新斯的明15 mg，每4 h口服1次，或0.5～2.5 mg/次，每1～3 h静脉注射、肌肉注射或皮下注射1次，不超过10 mg/d。儿童剂量是2 mg/(kg·d)，每3～4 h 1次。胆碱酯酶抑制剂对眼睑下垂的疗效优于复视，但并不能阻止向全身型转化。

2 免疫抑制治疗

2.1 糖皮质激素 观察性研究报道口服糖皮质激素(以下简称“激素”)能改善MG的眼肌症状，且能够阻止向全身型转化(Ⅲ类证据)。推荐在仅用胆碱酯酶抑制剂无法改善OMG患者的眼肌症状准备行免疫治疗时应该选择激素(C级推荐)。由于一些OMG患者实际上已经发展成全身型MG，因此激素的初始剂量也较小，可以从泼尼松隔日10～20 mg开始，每5 d增加5～10 mg直到症状改善。一般目标剂量较全身型MG小，隔天50～60 mg即可控制症状。达到目标剂量后4～6周症状一般改善，其后激素逐渐减量，以最小维持量治疗或完全停药。

2.2 硫唑嘌呤 有研究证实，与未用免疫治疗者相比，硫唑嘌呤(一般与激素合用)能够减少OMG发展成全身型MG的几率(Ⅲ类证据)。一项RCT研究报道硫唑嘌呤与泼尼松合用治疗全身型MG的疗效优于单用泼尼松(Ⅰ类证据)。建议在激素无法较好控制症状和/或需要长时间大剂量使用激素时添加硫唑嘌呤以减少激素剂量(C级推荐)，同时建议在开始服药前筛查有无巯基嘌呤甲基转移酶缺乏症。初始剂量为2.5～3 mg/(kg·d)，一般3～10个月起效，维持剂量为1 mg/(kg·d)。

2.3 霉酚酸酯 有研究报道霉酚酸酯能阻止OMG发展成全身型MG，由于与激素合用，故无法确定其疗效是否由其本身的作用导致，但能减少OMG长期治疗需要的激素剂量(Ⅳ类证据)，推荐用于激素减量时(良好实践要点)。OMG患者所需剂量低于全身型MG，平均为1 g/d，一般数周后起效。

2.4 环孢素 治疗OMG只见于个别病例，疗效较好(Ⅳ类证据，良好实践要点)。

2.5 他克莫司 在OMG患者的回顾性报道中显示其疗效较好(Ⅳ类证据)，一项包括OMG患者的RCT研究报道他克莫司有助于激素减量(Ⅲ类证据)，故他克莫司可用于OMG的治疗(良好实践要点)。

2.6 甲氨蝶呤 一项关于甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治疗全身型MG患者疗效的研究显示，甲氨蝶呤在疗效和减少激素剂量方面与硫唑嘌呤相近(Ⅲ类证据，良好实践要点)。

2.7 其他免疫抑制药物 如环磷酰胺、依那西普和利妥昔单抗治疗OMG的研究尚无系统的报道，暂无相关推荐。

2.8 免疫球蛋白和血浆置换 仅用于全身型MG的短期治疗，不推荐用于OMG的治疗(良好实践要点)。

3 胸腺切除术

在少数经过高度选择对其他疗法无效的OMG患者进行胸腺切除术治疗有一定缓解率(6%～50%)(Ⅲ类证据)。一些研究报道胸腺切除术后不再向全身型转化甚至完全缓解(Ⅲ类证据)。一项回顾性研究显示，对行胸腺切除术的OMG患者进行随访(随访时间中位数为33.5个月)发现84.6%的患者症状改善。推荐胸腺切除术不作为OMG患者的一线治疗，但在药物治疗无效时可考虑(良好实践要点)。

4 眼科矫正

采用眼睑支架或胶带(eyelid crutches/tape)机械性抬高下垂的眼睑短时间内有效且耐受良好(Ⅳ类证据)，但长期使用可能导致角膜病变。提升手术对固定了的眼睑下垂有效(Ⅳ类证据)。对固定了的轻中度双眼不同轴可以使用棱镜校正，眼肌手术对长期固定性斜视可能有效(良好实践要点)。单眼遮挡有助于改善复视(Ⅳ类证据)。

上述推荐级别和证据级别均较低，指南的结尾提出需要设计良好的、时间足够长的随机安慰剂对照试验来获得更好的证据[1]。可是安慰剂对照研究有时因伦理学因素无法达到[2]；MG患者多种疗法合用且在病程的不同时期可能选择胸腺切除术等复杂治疗，使前瞻性设计困难，在作为一线治疗药物——激素和其他疗法联合应用的情况下，难以在短时间的治疗试验中真正判断出其他疗法的疗效[3-4]。笔者认为，如果针对单药治疗疗效的试验设计难以良好地完成，可以尝试不同治疗方案之间比较的对照试验[5]。选择目前各MG诊治中心中对大多数患者行之有效的几种整体治疗方案(涉及多种疗法以及应用时机而非单药)的前瞻性设计，比较整体疗效。OMG患者的治疗研究要特别注意眼肌症状的改善、全身型转化、激素剂量和不良反应等重点指标。

[1]Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia[J]. Eur J Neurol, 2014，21(5)：687-693.

[2]李海峰. 美国神经病学会关于血浆置换在神经科疾病应用的指南受到多位专家质疑[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2012,19(3): 245-246.

[3]李海峰, 高翔. 美国重症肌无力基金会关于重症肌无力临床试验的建议[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2013,20(1): 74-75.

[4]Benatar M, Sanders DB, Burns TM, et al. Recommendations for myasthenia gravis clinical trials[J]. Muscle Nerve, 2012,45: 909-917.

[5]Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison[J]. Lancet, 2007,370: 1432-1442.

(山东大学齐鲁医院神经内科 李海峰；青岛大学附属医院神经内科 张贤军 供稿)