Notch信号通路在神经系统疾病中的研究进展

朱文丽 吴军

Notch信号通路在神经系统疾病中的研究进展

朱文丽 吴军

Notch信号通路调节发育中的多个细胞过程，尤其在神经系统的生长发育中起着重要作用，如调控胶质细胞再生、神经发生、神经突起形成等。因此，Notch信号的异常将导致多种神经系统疾病。本文就Notch信号通路的结构、功能、调节神经系统发育及所致神经系统疾病进行综述。

Notch信号通路；神经系统发育；神经系统疾病

人体器官及组织的发育和维持需要细胞间不断地相互作用和通信，其中Notch信号通路就是一个主要涉及细胞与细胞间通信的信号通路。Notch信号通路是一种进化上高度保守的细胞间通信途径，最初被发现是由于该突变型等位基因导致果蝇的翅缘出现切口[1]，随后在脊椎动物及无脊椎动物的胚胎发育中发现Notch信号通路在此过程中起着关键作用。Notch信号通路在许多细胞过程中也有明确的作用，如成体生物中多种细胞类型的分化、活化、凋亡、增殖及左右不对称、区室界限形成、体节形成和血管生成[2-3]等。Notch信号通路对多种器官系统具有明确的重要性，尤其在神经系统和心血管系统。本文根据最新研究进展，主要阐述Notch信号通路的结构、功能，其与神经系统发育的关系及其异常所致的神经系统疾病。

1 Notch信号通路

1.1 Notch受体 Notch信号通路由Notch受体、Notch配体及CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)等组成。哺乳动物存在4个Notch受体(Notch1-4)，其为具有高度保守区域的Ⅰ型单次跨膜糖蛋白，是相对分子质量(Mr)约为300 000的异二聚体分子，由胞外区、跨膜区及胞内区组成。Notch蛋白的胞外区都包含29～36个串联的表皮生长因子(epidermal growth factor ，EGF)样重复序列(其中一些参与调节EGF与配体间的相互作用)，在其后是包括3个富含半胱氨酸的Lin12-Notch重复序列(LNR)和1个含异二聚体结构域(HD)的独特的负调控区域，该区域通过隐藏和保护金属蛋白酶S2裂解位点来防止Notch受体出现非配体依赖性的激活[4]。Notch的跨膜区内含S3蛋白水解位点，该位点的水解继发于S2位点的水解，由γ-分泌酶复合物的蛋白水解亚基早老素蛋白(presenilin)介导，释放具有活性的Notch胞内结构域(Notch intracellular domain，NICD)。Notch胞内区包含1个RAM (RBP-j kappa associated molecular)结构域、若干个锚蛋白(ankyrin，ANK)样重复序列、1个转录激活区(transcriptional activation domain，TAD)、两个核定位序列(nuclear location sequence，NLS)及1个脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸富集区(proline- glutamate- serine-threonine rich region，PEST)序列。RAM结构域和ANK重复序列已被确认与CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)转录因子作用有关；TAD主要存在于Notch1和Notch2中，参与激活下游基因的表达；PEST序列富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸及苏氨酸残基，与泛素介导的Notch胞内段降解有关[5]。

1.2 Notch配体 Notch配体也为Ⅰ型跨膜糖蛋白，在果蝇中为Delta、Serrate，线虫中为Lag2，故又被称为DSL(Delta-Serrate-Lag-2)蛋白，哺乳动物共有5种经典的Notch配体，即Delta-like(Dll)1、3、4和Jagged1、2，它们分别同源于果蝇的Delta和Serrate配体。这些配体的胞膜外区含有数个串联的EGF样重复序列及1个保守的富含半胱氨酸的DSL序列，该序列在与Notch受体的相互作用中起关键作用，而其胞内区结构较短且无明显相似性。除了经典配体外，还有人报道存在一些活化或抑制Notch信号通路的非经典Notch配体[6]，它们包括DNER(Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor)、黏着分子F3/接触蛋白(Contactin)1、NB-3/Contactin6和Dlk1/2(Delta-like 1/2同系物)等。

1.3 Notch信号通路的传递及效应因子 Notch信号通路与其他信号通路相比结构较简单，转导时不需要第二信使和蛋白激酶的参与。Notch信号通路的活化需要Notch蛋白进行3次水解，第一次在高尔基体内被Furin样转化酶切割S1位点形成两个片段，分别为180 000含胞外区的大片段和120 000含跨膜区和胞内区的小片段，然后两者通过Ca2+依赖性的非共价键结合并定位至细胞膜形成异源二聚体。当临近细胞表面上的Notch配体与受体结合后，Notch受体发生两次蛋白水解，首先激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子α转换酶(tumor necrosis factor α-converting enzyme, TACE)，TACE在靠近包膜外的S2位点切割Notch受体，释放大部分胞外区，由此导致跨膜区和胞内区的构型发生变化，暴露S3位点，诱导Presenilin在此位点切割Notch受体，释放Notch胞内结构域(NICD)入细胞质。具有核定位信号的NICD进入细胞核与CSL家族的DNA结合蛋白相互作用来启动对Notch靶基因的转录，如Hes(Hairy-Enhancer of Split)家族和Hey(Hairy-Enhancer of Split related with YRPW motif)家族[7]。与经典的Notch信号通路不同，非经典的Notch信号通路可被非经典的配体启动，或不需要Notch受体的裂解。此外，在某些形式的非经典信号中没有CSL的参与，这可能反映了其与其他信号通路相互作用的上游NICD-CSL交互[6,8]。

2 Notch信号通路在发育中的功能

Notch信号通路广泛分布于成年生物的组织和器官中，并调控其发育过程。在大脑中，它可以维持神经干细胞的稳态和神经上皮细胞尖-基底的极性[9-10]；在神经嵴发育过程中，调控心脏流出道处对应的神经嵴前体的形状[11]，促进施万前体细胞向施万细胞转化，促进施万细胞增殖并抑制髓鞘形成[12]等；脊椎、脊髓及体节的发育主要通过Notch靶基因的振荡来进行体节分割[13-14]；在颌面结构的形成中，Notch信号的丧失会导致腭裂、舌腭融合及其他颌面畸形，亦可引起存在颌面畸形的Alagille综合征[15]；Notch信号在内耳发育的多个方面都起到重要作用，如决定毛细胞和支持细胞的命运，促进感觉细胞的分化、成熟[16-17]等；眼晶状体中的纤维细胞分化、晶状体的形成及其形状大小、巩膜及角膜等多个眼部结构的发育亦与Notch信号通路相关[18]；在心血管系统的发育中，Notch信号与心脏形状、心肌细胞分化、心室小梁形成、心脏电传导、瓣膜发育、冠状血管发育及心脏流出道发育有关[19-20]，此外，Notch1信号对于心外膜的维护、发育以及心外膜源性细胞的分化至关重要，敲除心外膜Notch1的胚胎将会出现心包出血，这可能与心外膜的完整性破坏及心外膜细胞外基质发育落后有关[21]；在造血系统(包括免疫及淋巴系统)，Notch信号与发育中的第二次造血高峰有关，并且调控B淋巴细胞和T淋巴细胞发育的平衡，维持造血干细胞和髓细胞的稳态[22]，调节脾脏中T细胞系限制的祖细胞的产生和边缘区B细胞的发育以及CD8+树突状细胞的稳态[23]；在消化系统，Notch信号调节食管上皮细胞的稳态[24]，调控肠道细胞的增殖和分化，调节小鼠胆管基板的形成及肝内胆管的形态，并控制肝脏发育并调节胆道分化[25-26]，胰腺内分泌细胞通过Notch信号的旁侧抑制作用来抑制其相邻细胞向内分泌细胞分化，维持胰腺内分泌前体细胞稳态，抑制末端腺泡细胞分化，以及决定胰腺上皮细胞的分支和芽的大小[27]；在内分泌系统，Notch信号调节垂体的增殖或生长，促进促黑素细胞和促性腺素细胞分化[28-29]，调节甲状腺细胞和C细胞祖细胞的数量及其分化并调节内分泌功能[30]；在生殖系统，前列腺分叶所需的祖细胞有Notch1的表达，前列腺间质细胞的生长也需Notch2和Dlk1表达[31]，维持睾丸间质祖细胞的稳态，调节精子生成，通过肌动蛋白独立的细胞质流和卵母细胞的细胞化来控制卵母细胞的生长等[32-33]；此外，有人报道Notch信号还可调节皮肤上皮细胞的黏附、增殖、毛囊或乳头状突起的分化和稳态等[34]。

3 Notch信号通路与神经系统发育的关系

Notch信号通路在神经系统发育过程中和成人大脑中神经发生和胶质细胞再生均有调节作用[35]。有文献显示Notch信号可以抑制发育中神经元的轴突生长，反之，抑制Notch信号可促进轴突延长，而且Notch信号在体外培养的海马神经元中的激活与转录因子Hes1和Hes5的表达增加有关[36]，Hes转录因子调节与细胞分化相关的多个基因的表达，其中之一就是碱性螺旋-环-螺旋转录因子神经元素3(neurogenin3，Ngn3)，神经元中Notch信号的活化使Ngn3表达减少，而Ngn3参与中枢神经系统的不同发育过程。在脊髓发育中，Ngn3表达在胶质前体细胞中，并参与成熟少突胶质细胞和星形胶质细胞的正常分化[37]。在鸡胚中，Ngn3可促进早期视网膜的神经形成[38]。在下丘脑，Ngn3可调节数个神经元群的分化，其中包括促黑皮素(proopiomelanocortin，POMC)神经元和神经肽Y(neuropetideY，NPY)神经元，它们在维持能量平衡和控制食物摄入中起重要作用[39]。在海马神经元中，Ngn3促进树突生长并调节传入性GABA能突触的数量。此外，Notch信号通路在神经干细胞(neural stem cell，NSC)的维持和分化中也起着重要作用，通过旁侧抑制作用使最初的同质细胞群分化为不同类型的细胞，在哺乳动物大脑发育的生发区，NSCs起初只是进行增殖，然后部分细胞亚群开始进行神经细胞的分化，而其他细胞仍保持为NSCs，在此过程中，NSCs亚群表达原神经基因(如Mash1/Ascl1、Ngn1、Ngn2等)来诱导神经细胞的分化。在这些进行神经细胞分化的细胞中，Notch配体如Dll1表达上调，其反馈性激活临近细胞的Notch信号通路，致使临近细胞的神经分化被抑制从而保持为NSCs。对于哺乳动物的神经前体细胞，Notch信号通路的活化在不同细胞发育时间上发挥着两个截然不同的效应，即Notch信号在神经元形成期间抑制神经元形成，促进神经前体细胞的维持[40]。此外，Notch信号可促进周围神经系统和视网膜的胶质细胞再生。

4 Notch信号通路与神经系统疾病

4.1 阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD) AD是大脑皮质的一种变性疾病，其起病隐袭，痴呆进行性发展，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、抽象思维和计算损害、人格和行为改变等，严重影响患者的生活和社会能力。此病病因不明，可能与遗传、环境、年龄等多种因素有关。有人提出，与年龄相关的人类疾病中出现Notch基因的表达，表现最显著的就是AD，这是由于Notch信号的传导和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的处理都需要γ-分泌酶切割[41]。一项原位杂交研究显示编码Notch和早老素的mRNA在正常大脑的海马和内嗅神经元中有明显表达，而且在皮层神经元和浦肯野细胞中也有表达。值得注意的是，Notch的切割在AD患者的脑组织中明显增加，而且一些研究已经提出，在正常大脑中分解Notch1和APP的γ-分泌酶的活性增加与年龄相关，而年龄是散发型AD的危险因素[42]。此外，家族性AD相关的早老素基因突变的神经元培养常常显示Notch信号出现异常改变[43]，一些研究也报道了Notch与APP之间的相互作用导致AD进行性的神经退行性变[44]。不幸的是，到目前为止γ-分泌酶抑制剂对AD的潜在治疗作用仍不是很明确。

4.2 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一种全身性的动脉病，临床上以中年起病、反复发作的皮质下缺血性脑卒中、偏头痛、精神异常、逐渐出现多发性脑梗死和痴呆为特征，是家族性脑卒中和血管性痴呆的原因之一。有研究证实，CADASIL的发生与19q12上Notch3基因的多位点突变有关，Notch3的大部分突变发生在其胞外EGF样重复序列的半胱氨酸残基处，使二硫键形成受损，这可能是引起脑内血管平滑肌细胞的基底膜内出现Notch3胞外区成分异常沉积的原因，这些异常沉积物在电子显微镜下为颗粒状嗜锇物质[45]。还有证据表明，由边缘酶引起的Notch3受体EGF样重复序列中O型岩藻糖残基的糖基化障碍出现在CADASIL患者的Notch3突变体中，这可能影响配体的相互作用或转运[46]。但是CADASIL相关的Notch3突变是否导致Notch3信号功能的缺失或增强还不是很清楚。

4.3 神经胶质瘤 神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞(包括放射状胶质细胞)的脑部肿瘤，包括室管膜瘤、少突胶质瘤和星形细胞瘤。上述疾病瘤细胞常呈浸润性快速增长，且由于其对化疗和放疗不敏感且复发率高，预后较差。有人提出Notch信号可能参与了神经胶质瘤的形成和/或恶化，例如，神经干细胞系Notch受体胞内结构区的过度表达足以将其转变为一个致癌细胞系[47]。还有研究发现胶质母细胞瘤即最恶性胶质瘤其特点之一就是异常的Notch信号导致表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)异常[48]。虽然不是所有神经胶质瘤的发生均源于Notch信号的中断，但Notch信号与维持肿瘤干细胞及促进其增殖密切相关，当神经胶质瘤，尤其是浸润性胶质母细胞瘤的两个特征性过程即缺氧和血管生成发生时，Notch信号就会被活化。Notch信号在低恶性级别的肿瘤中可能呈中度表达并且为非活性的，但在胶质母细胞瘤中则高度表达且具有活性，而且Notch信号通过维持肿瘤干细胞的相对静止状态来增强神经胶质瘤的抗辐射性，从而使这些细胞对治疗不敏感[49]。然而，Notch信号也可能限制脑胶质瘤的生长及严重程度，如在一些髓母细胞瘤中，Notch1可抑制其生长，这可能与其环境依赖性有关。

4.4 多发性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病，临床表现为空间和时间的多发性，其确切病因及发病机制仍不明确。在早期的研究中发现，MS病变部位反应性增生的星形胶质细胞有Jagged1的表达，少突胶质细胞的前体细胞有Notch1和HES5表达。 Nakahara等[50]研究发现人类MS病变部位的脱髓鞘轴突上有大量的Contactin蛋白表达，而且在少突胶质细胞的前体细胞中Notch1被激活，其抑制少突胶质细胞的分化，从而导致髓鞘再生失败；此外，由于轴突是F3/Contactin表达的1个主要位点，MS损伤部位的髓鞘再生失败可能也反映了Contactin/Notch1依赖的少突胶质细胞分化活性的丧失。也有人在大鼠脱髓鞘疾病模型的研究中发现，Notch信号的活化阻止了少突胶质细胞分化及随后的髓鞘再生，最终导致胶质瘢痕形成[51]。

4.5 缺血性脑损伤 Notch信号通路参与缺血性脑损伤机制的研究正日益受到重视，其通过多种机制对缺血性脑损伤产生影响。首先，神经元中Notch的表达与脑卒中后细胞凋亡水平有关[52]，Notch信号可通过增加细胞凋亡级联、活化小胶质细胞及刺激炎性细胞浸润来诱导脑缺血后的神经元细胞凋亡，这表明阻断Notch信号可能防止神经元细胞凋亡。另有文献报道，七氟醚预处理可活化Notch信号，使其通过抑制神经细胞凋亡来对短暂性脑缺血起保护作用[53]。其次，Notch信号在缺血性脑损伤部位活化和募集淋巴细胞，引起淋巴细胞增殖和细胞因子产生来促进免疫炎性反应，因此封锁Notch信号可能通过抑制免疫反应来减少非细胞自主性的神经细胞死亡。第三，Notch信号可能参与了神经损伤后的反应性胶质细胞增生，尤其是子代细胞中神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞的增生，而γ-分泌酶抑制剂抑制Notch信号后可减少脑梗死周围区的反应性胶质细胞增生[54]。最近有人报道，Notch信号可上调Olig2的表达，并促进Olig2定位于体内GFAP阳性反应性胶质细胞的核内，而Olig2对于反应性胶质细胞增生是必不可少的[55]。

4.6 其他神经系统疾病 Notch信号与神经系统疾病间的联系还体现在朊蛋白病中，患有朊蛋白病的小鼠皮层中可见NICD蛋白升高，且伴有朊蛋白异构体PrPSc(一种蛋白质侵染颗粒，具有传染性)水平升高，它们具有时间相关性，值得注意的是，Notch1 mRNA的丰富表达及NICD的转位与神经元的树突萎缩有关，而且用γ-分泌酶抑制剂(并加用奎纳克林降低PrPSc水平)治疗感染朊蛋白的小鼠可防止树突萎缩[56]。此外，有实验研究显示Notch4活性的增加会导致脑动静脉畸形样的血管发育异常，这意味着Notch4活性的增加是人类脑动静脉畸形的一个潜在的分子病因[57]。还有研究显示Presenilin1缺陷的小鼠由于皮层神经元的过度迁移而导致全脑部皮层发育不良，这可能与Cajal-Retzius神经元上Notch1的分布改变有关[58]。

综上所述，Notch受体与配体结合激活Notch信号通路来完成细胞间的通信，它在一定程度上决定着不同细胞类型的命运，影响全身多个组织器官的生长发育，尤其是神经系统的生长发育，Notch信号通路的各个组成部分的异常可导致多种神经系统疾病。由此可见，揭示Notch信号通路调控的机制，了解Notch信号功能的多样性，有助于对不同Notch信号异常所致的病变提出更具针对性的治疗方法。

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(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.015

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