自发性脑出血治疗进展

戴正泽 黎宏斐

自发性脑出血治疗进展

戴正泽 黎宏斐

自发性脑出血(ICH)是危害最严重的脑卒中类型之一，目前还缺乏特异性的治疗手段。近年来，随着对ICH的深入研究，有关治疗理念有了新的进展，包括以限制血肿扩大、减轻继发性损伤和清除血肿等途径减少神经组织受损，以及通过细胞移植、神经营养因子等促进神经再生。在这些理念指导下进行的一系列临床试验性治疗已取得令人鼓舞的效果，虽然这些治疗目前尚未被证明能独立有效治疗ICH，然而已完成的临床研究表明，对不同ICH患者需要进行差异性治疗。将来，根据患者的病情有选择的联合应用这些临床治疗，有助于提高ICH的治疗效果。

脑出血；治疗

自发性脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)约占急性脑卒中的9%～27%[1]，是死亡率最高的脑卒中类型，其发病1个月后的死亡率高达40.4%，发病1年后升高达54.7%[2]。尽管积极的ICH治疗有助于降低其病死率，但是至今仍缺乏特异性的靶向治疗方法[3]。近年来，随着对ICH的深入研究，有关治疗理念有了新的进展，同时也面临着新的挑战。现将近十年来ICH治疗方面取得的重要进展进行综述。

1 限制血肿扩大

重复CT扫描(临床症状出现3 h内，对ICH患者进行首次CT扫描，其后24 h再次进行CT扫描)发现高达73% ICH患者存在不同程度的血肿扩大，并成为影响临床预后的独立因素。因此，阻止血肿扩大成为ICH治疗的重要策略[4]。

1.1 降压治疗 由于ICH急性期血压升高与血肿扩大、不良预后相关[5]，因此近些年几项临床试验观察了急性ICH后积极降压的安全性及有效性。急性ICH后积极降压治疗试验(intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT)证实了急性期积极将收缩期血压快速降低至140 mmHg以下安全并有减少血肿扩大的趋势，但是否能改善患者的预后尚无定论[6]。急性ICH降压治疗试验(antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage，ATACH)是另一项降血压治疗试验，其预先确定了3组收缩压标准，分别为170～200、140～170 和110～140 mmHg。研究显示，静脉给予尼卡地平，强力降压到110～140 mmHg安全并减少了血肿扩大风险及神经功能恶化，降低了住院死亡率[7]。现已完成的更大样本的INTERACT2试验发现，强力降压组和指南组(目标收缩压<180 mmHg)相比，虽然前者有减少血肿扩大趋势并有更多的患者发病3个月后神经功能恢复正常或接近正常〔改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)为0～1分〕，但并没有明显减少死亡或严重失能(mRS为3～6)的发生率[8]。分析影响ICH急性期降压治疗效果的部分原因可能为：一方面受脑血管自主调节等因素影响，降压治疗不确定能否降低脑灌注压从而有效限制血肿扩大，另一方面过度降压又增加了脑缺血风险。

1.2 止血治疗

1.2.1 非抗凝药物相关ICH：由于血肿周围存在破裂血管，这些血管持续出血造成了血肿扩大，进一步加重了脑损伤。早期止血治疗有可能阻止血肿扩大。很多研究表明重组活化凝血因子Ⅶa(rFⅦa)有确切的止血效果。一项已完成的最大规模评价rFⅦa疗效的试验中 841 例患者被随机分为3组，分别给予 20 μg/kg 、80 μg/kg rFⅦa和安慰剂。80 μg/kg 组血肿扩大显著减少，但增加了动脉栓塞(心肌梗死等)不良事件发生率。3个月后病死率和神经功能恢复方面，3组间差异无统计学意义[9]。该作者其后的分层分析提示，脑室内出血<5 mL、初始脑出血量<60 mL以及≤70岁的人群，临床症状出现2.5 h内接受rFⅦa治疗可能受益[10]。

上述研究中虽然rFⅦa有效阻止了血肿扩大，但能否改善ICH患者预后尚无定论。其可能的原因是rFⅦa治疗增加了血栓形成风险，尤其是在没有血肿扩大的患者。因此，在准确预测血肿扩大的基础上，选择性给予rFⅦa治疗，有助于正确评价其疗效。另有研究发现行CT血管造影术(computed tomography angiography, CTA)检查时由于造影剂外渗，脑血肿内出现单发或多发的点或线样高密度影，称其为CTA点征，该点征是血肿扩大的独立预测因素[11]。STOP-IT (clinical Trials.gov NCT00810888)试验正在评价以CTA点征指导rFⅦa止血治疗的疗效，预计该试验将在未来3～5年完成。

1.2.2 抗凝药物相关ICH：约12%～14%的ICH与口服抗凝药物相关，由于出血时间延长，增加了血肿扩大、病情加重的风险，与华法林相关的ICH病死率可高达67%[12]。因此，迅速纠正凝血障碍成为治疗这类ICH的首要目标。维生素K、新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)、凝血酶原复合浓缩物(prothrombin complex concentrates，PCCs)和rFⅦa可单独或联合使用纠正抗凝相关ICH的凝血障碍[13]。维生素K起效时间长，约需6 h才达到治疗目标。FFP起效迅速，但存在作用时间短、所需剂量较大、使用前需配血、解冻等缺点[12]。PCCs含有高浓度的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，比FFP输液量小，无需配型及解冻，纠正凝血障碍更迅速[14]。rFⅦa也能迅速纠正国际标准化比值(INR)，但因其半衰期较短(2.6 h)和缺乏相关凝血因子，需同时给予足量的FFP和维生素K[15]。动物模型研究表明，华法林相关的ICH中，rFⅦa和PCCs在纠正INR和减少血肿体积方面具有同样效果[16]。

近年来，许多新型抗凝药物进入临床使用，如直接凝血酶抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班和利伐沙班等，与华法林相比，新型抗凝药物使用方便，无需频繁进行实验室监测，且受其他药物和食物影响小[17]。目前对于这类药物相关ICH的治疗，尚缺乏充分研究。有研究报道早期进行透析治疗可加速达比加群排出，或使用活性炭吸附胃肠道中尚未被吸收的达比加群，可降低达比加群作用，避免血肿扩大[12]。2013年Zhou等[18]的动物研究表明，FFP、PCCs和rFⅦa均能阻止利伐沙班相关ICH中的血肿扩大。新型抗凝药物的使用，给ICH的治疗提出了新的挑战，有待进一步研究。

2 减轻继发性损伤

ICH后血肿周围水肿、凝血酶以及血红蛋白降解产物、炎性反应等可引起继发性损伤[19]。减轻这类损伤的治疗，现已逐渐得到重视。

2.1 减轻炎性损伤 尿促皮质素(urocortin ，UCN)是一种具有抑制炎性反应作用的神经肽，以往研究表明其具有保护受损心肌细胞和多巴胺能神经元的作用。研究发现，通过腹腔注射UCN减轻了ICH大鼠的神经组织损伤和神经功能损害，这可能与其抑制小胶质细胞活动和炎性细胞因子产生有关[20]。R-7050是一种新型的肿瘤坏死因子受体拮抗剂。研究表明，ICH后2 h给予该拮抗剂，减轻了试验大鼠血-脑脊液屏障的破坏、脑水肿的产生和神经功能的损害[21]。减轻炎性损伤，可能有助于减轻ICH中继发性脑损伤，需要进一步研究。

2.2 神经保护性治疗 一项随机对照研究发现，持续两周，每天2次静脉给予250 mg胞磷胆碱可促进ICH患者肌力恢复[22]。另有其他一些具有潜在神经保护作用的药物，如辛伐他汀、吡格列酮、白蛋白、去铁胺等正在进行早期临床实验，以评价其在ICH治疗中的安全性和疗效[23]。还有一些已用于临床治疗其他疾病的药物，如促红细胞生长素、丙戊酸和美金刚等在ICH的动物模型中已被证明具有神经保护作用，这些药物将来也有望用于ICH治疗[24]。此外，低温治疗，作为一种非选择性神经保护的治疗方法，可能也有利于减轻ICH中脑组织的损害，目前正进行相关临床研究[25]。

3 血肿清除

清除血肿可减轻血肿对周围脑组织的机械压迫和血液的毒性作用[3]。目前主要通过外科手术来实现，根据手术方式分为开颅和微创手术两类。

3.1 开颅手术 已有证据表明，血肿直径超过3 cm、脑干受压或伴有脑积水的小脑出血患者，手术清除血肿后的临床转归良好[3]。此外，两项大规模的跨国随机对照研究评价了开颅手术对幕上ICH的治疗效果。ICH手术治疗试验(surgical trial in intracerebral haemorrhage, SICH)发现，虽然手术治疗没有比保守治疗更加有效，但是浅表性脑叶出血(距皮层表面1 cm内，GCS>8)的患者有受益于手术治疗的倾向[26]。近期完成的后续试验SICHⅡ中发现，未侵入脑室的意识清楚的浅表性脑叶出血(出血量10～100 mL)患者，早期血肿清除术既没有增加6个月后死亡率和残疾率，也没有使患者显著收益[27]。

3.2 微创手术 一些研究用微创血肿清除术联合纤溶酶原激活物进行试验性治疗。微创血肿清除术联合使用尿激酶对死亡率无明显影响，但显著改善了生存者的神经功能[28]。一项多中心随机对照试验发现微创血肿清除术联合重组组织型纤溶酶原激活剂治疗是安全的，该治疗显著减少了血肿和其周围水肿[29]。

4 神经再生治疗

通过细胞移植治疗、神经营养因子等促进ICH中受损神经组织的再生逐渐引起了人们的关注。但由于其安全性和有效性尚不确定，目前主要在动物模型中开展相关研究[30-32]。近些年来试验性治疗的细胞有诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)来源的人神经上皮样干细胞[30]以及骨髓基质细胞[31]等细胞，这些试验中，移植细胞均促进了ICH大鼠神经功能恢复。虽然细胞治疗在动物试验中获得了令人鼓舞的效果，但是细胞治疗的安全性、细胞来源、移植方式和移植后细胞存活率低等问题使得细胞治疗真正应用到临床还有很长的距离。

脑源性神经生长因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)在神经系统的发育、保持其正常结构功能、保护神经元免受神经毒性因子损害及受损后的修复中起着重要作用[33]。因此，理论上可以将BDNF用于ICH的治疗。ICH血肿中富含纤维蛋白，Han等[32]以其作为靶点，构建了含有纤维蛋白结合域(fibrin-binding domain，FBD)的融合蛋白(FBD-BDNF)。研究发现，该融合蛋白在靶向结合血肿中纤维蛋白的同时，保留了BDNF生物活性，减少了ICH大鼠的血肿体积、组织损伤，促进了神经再生和神经功能恢复[32]。

上述ICH治疗方法可根据治疗目标大致分为减轻神经损伤、促进神经再生两部分。减轻神经损伤方面，以阻止血肿扩大为主要目标的降压和止血治疗属于内科治疗。停止出血后，外科手术治疗才能清除稳定的血肿，减轻其对周围脑组织的机械压迫和血液的毒性作用。但是手术相关损伤或手术引起的再次出血可能加剧病情。这种矛盾的作用可能是试验性手术治疗无明确疗效的原因。如果CTA点征被证明能准确预测血肿扩大，那些确定存在持续性出血患者可早期给予降压或止血治疗，而那些不可能出现血肿扩大的患者可根据病情早期进行血肿清除术减少脑组织损伤。部分患者可以采取内科和外科联合性治疗，例如早期给予止血和其后给予血肿清除术。神经保护性治疗正在进行临床试验，若被证明为有效将有助于减轻神经损伤。减轻炎性损伤治疗尚处于动物试验阶段，神经组织再生治疗也处于动物试验阶段。

综上所述，目前尚无临床试验性治疗被证明能独立有效治疗ICH。然而已完成的临床研究表明，对不同ICH患者需要进行差异性治疗。将来，根据患者的病情可单独或联合应用限制血肿扩大、减轻继发性损伤和清除血肿等治疗以减少神经组织受损，在此基础上给予细胞移植和(或)神经营养因子以促进受损神经组织的再生，有助于提高ICH治疗效果，改善患者的预后。

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(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.016

210031南京市浦口医院神经内科

黎宏斐，Email：lhf1007@ 126.com

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2014-09-07)