胃癌新辅助化疗

巴雅尔玛 王雷 翁昊 吕文杰 董平 刘颖斌★

胃癌新辅助化疗

巴雅尔玛 王雷 翁昊 吕文杰 董平 刘颖斌★

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。近年来，胃癌发病率在世界范围内呈逐渐下降的趋势，但东亚地区仍是全球胃癌发病率及病死率最高的地区［1］。2011年中国城市和农村胃癌病死率分别为19.66/10万和22.09/10万，均居恶性肿瘤死因第3位［2］。目前，国内外针对胃癌的治疗主要采取手术联合放化疗的综合治疗方案。胃癌的术后辅助治疗并无统一方式，日本倾向于术后辅助化疗采用单药治疗的方法，美国则采取术后同步放化疗（INT0116试验）［3］。近几年研究认为，新辅助化疗可以缩小肿瘤，使不能手术的患者获得手术根治的机会，从而提高手术切除率。

1　胃癌新辅助化疗的基本原理及发展历史

新辅助化疗（NACT）也称为术前化疗，指在行手术或放疗之前应用的全身性化疗，这种在肿瘤综合治疗中先应用化疗的方法也称早期化疗，可以作为体内的药敏试验为术后化疗提供依据。NACT是1982年由Frer首先提出的，主要用于乳腺癌、头颈部癌、骨肿瘤等实体肿瘤化疗。由于术后化疗对进展期胃癌的治疗效果并不理想，Willke［4］等在1989年首先报道了NACT在胃癌治疗中的应用，为胃癌特别是进展期胃癌的治疗方法提供了新的方向。目前，NACT目前作为综合治疗的一部分已得到越来越多的关注，其在胃癌治疗中的地位也日趋重要。胃癌“新”辅助治疗理念建立在辅助治疗有效的大前提下，将一部分术后治疗提前到术前进行，以达到缩小原发及转移灶、减少腹腔内侵犯及手术难度、提高切除率、控制微小转移病灶、减少术后复发转移、延长患者生存期的目的［5］。两者有共同的理论基础、治疗实践，且在治疗时机的选择相辅相成。因此，在进行新辅助治疗设计时，参照现有的标准辅助治疗模式是必不可少的。从临床实践角度看，由于进展期胃癌患者的手术难度大，复发风险高，远期生存差，需要多种治疗方法的联合应用，是新辅助治疗最可能带来生存受益的人群。因此，如何有效的制定针对性的化疗方案是目前及今后的研究重点。

2　胃癌新辅助化疗方案的选择

新辅助化疗方案选择的原则是高效、低毒的联合化疗，避免单药［6］。除目前已有循证医学证据的化疗方案如ECF（表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）［7］或FP（氟尿嘧啶和顺铂）方案［8］外，还可选择在晚期胃癌化疗中已证实与上述方案的效果具有可比性的其他药物组合，如 FOLFOX（5-FU/亚叶酸钙加草酸铂）［9］，XELOX（卡培他滨加草酸铂）［10］，EOX（卡培他滨加草酸铂和表阿霉素）［11］及紫杉类药物为基础的联合化疗方案如DCF［12］（多烯紫杉醇加顺铂和5-FU/ 亚叶酸钙）、PCF（紫杉醇、顺铂加5-FU）［13］、DX（多烯紫杉醇加卡培他滨）、PX（紫杉醇加卡培他滨）［14］等。方案选择时要了解各种药物的作用机制、不良反应以及对症处理方法，并及时调整药物剂量。

2013年版NCCN 胃癌临床实践指南提出ECF或改良ECF（奥沙利铂、卡培他滨） 方案作为新辅助化疗的标准方案，被广泛接受［5］。随着对新辅助化疗研究的深入，一些新的化疗方案也被提出。英国国立癌症研究所（NCRI）REAL-2 Ⅲ期临床研究建议卡培他滨替代5-Fu、奥沙利铂替代顺铂的EOX方案［15］，瑞士临床癌症研究组（SAKK） 提出DCF方案（多西他赛、顺铂加5-Fu）［16］，目前，日本正在进行一项以新型口 服氟尿嘧啶、替吉奥和顺铂三药联合使用作为不能手术切除的局部进展期胃癌新辅助化疗方案的临床试验（JCOG0501），初步结果表明总体缓解率87.1%，且无明显毒副作用，应用于不能手术切除的局部进展期胃癌是安全合理的选择［17］。尽管目前有许多化疗方案应用于新辅助化疗，但尚无理想的方案，还有待于进一步的探索。

3　术前最佳化疗周期

新辅助化疗因用药、肿瘤分期、合并疾病等因素尚无统一的周期数。有研究者通过组织学研究发现，术前化疗2个周期的手术患者，组织学检查显示有明显的肿瘤坏死性改变。＞3个周期，肿瘤缩小不明显；＞4个周期的患者，肿瘤反有增大的趋势。同时因化疗时间太长，可能出现骨髓抑制得不到缓解，延误手术时机。因而，国内及国际上的化疗周期都控制在＜3个周期。推荐1次/4～6周，组织学或影像学评价，间隔不宜＞6个周，以便及时了解肿瘤进展及化疗疗效而及时手术。对于无远处转移的局部进展期胃癌，推荐6～8周的NACT方案，而＞Ⅳ期的患者可以根据具体情况适当延长，但不能＞3个月。在治疗结束后，建议间隔3～4周行手术切除，并同时病理组织学评价［18］。

Ninomiya等以4周为1个疗程，前三周口服S-1 80mg/ m2，并在第8天静脉内输注顺铂60mg/m2。当患者结束2个疗程的化疗后，即行D2切除术或D2合并主动脉旁淋巴结清扫术。在JCOG0405实验中，化疗结束后，手术进行仍有困难，可再补充行1个疗程的化疗。手术后，如肿瘤无复发则无需后续化疗［19］。这是临床上比较新的化疗治疗方法，能在一定程度上提高短期和长期存活率。

4　新辅助化疗对术后并发症的影响

Fink等［20］报道，尽管新辅助化疗还存在着各种问题，但总体上不会增加术后并发症的发生率和病死率。新辅助化疗患者术后肝、肾功能恢复及术后切口的愈合与未进行化疗的患者无明显差异。采用S-1和docetaxel新辅助化疗后，手术切除的术后并发症发生率有所下降。研究者对Ⅲ 期胃癌患者行S-1和多西紫杉醇联合治疗并评估其疗效。该方案表现出较轻的毒性并取得较高的R0切除率（100%），经短期随访，几乎未发生术后并发症，仅1例胰瘘和1例吻合口狭窄，同时也未复发［4］。Ⅲ期胃癌患者在接受新辅助化疗和手术联合治疗后，短期预后较传统治疗方法有显著改善，其毒副作用亦较弱。在Ⅲ期患者尝试性的使用多种新辅助化疗方案有助于发现对预后最佳的治疗选择。Lowy等［21］应用5-FU，依托泊甙、顺铂的新辅助化疗方案发现，术前化疗缓解和未缓解者的5年生存率分别是83%和l1%，相对于较高的生存获益，新辅助化疗引起的并发症是轻微的。

5　新辅助化疗与化疗后手术的关系

手术不但是一种有效的治疗手段，而且通过手术也可以对新辅助化疗的疗效进行客观和直接的评估。Crookes等［22］对59例胃癌患者进行术前系统化疗加术后腹腔内化疗，全组仅9例复发，平均存活时间＞45个月。对胃癌患者，特别是局部进展期患者进行新辅助化疗后，R0手术成功率达61%～89%，新辅助化疗加手术的局部进展期患者平均生存期l6～l8个月，明显高于仅进行手术的局部进展期患者。术前化疗会诱导胃及胃周组织形成纤维瘢痕，但这并不会增加手术的难度和危险性。另外，手术后出血或感染的危险性在化疗后也不会增加。目前，国外的研究结果提示对于手术具体时间均选择在新辅助化疗后3～4周，只要患者各脏器功能恢复良好即可［23］。因此，手术时机的把握与选择应把药物、方案、毒性、疗效和组织学影响考虑在内。不同的化疗方案，其药物的作用机制、药效和不良反应也不同，均会影响手术时机的选择。

6　展望

目前仍然缺乏循证医学的证据证实新辅助化疗用于胃部肿瘤的疗效及适应证，患者的随访亦未有效的进行，因此，难以获得一致性的结论，从而无法有效推广［24］。与其他肿瘤比较，胃癌对化疗的有效率和组织病理学的改变率，就目前应用的化疗方案来说还较低。尽管迄今关于胃癌NACT 的前瞻性随机对照临床试验的报道有限，但NACT后患者的受益是不容忽视，因此这种治疗模式已经被美国肿瘤协会的治疗指南所推荐在临床中应用。而今，随着新型化疗及靶向药物［25］的出现，腹腔镜、功能影像如PET 、核磁共振水成像等新型技术的应用及推广，肿瘤分子生物学的研究进展等，胃癌NACT研究出现了新的契机。因而，继续进行一些高质量的临床研究，探讨术前给药时机，开发不同给药途径，准确评估治疗前风险，探索高效低毒新方案，研制新型抗肿瘤药物，选择合适人群，将是今后胃癌新辅助化疗研究的方向。

1 Jemal A， Bray F， Center MM， et al.Global cancer statistics. CA： a cancer journal for clin icians，2011，61（2）：69～90.

2 邹 文斌， 李兆申.中国胃癌发病率及死亡率研究进展. 中国实用内科杂志，2014，（04）：408～415.

3 张煜，马力文.局部进展期胃癌的新辅助化疗.癌症进展，2012，（05）：466～469.

4 Wilke H， Preusser P， Fink U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide，doxorubicin， and cisplatin. J Clin Oncol，1989，7（9）：1318～1326.

5 Biffi R， Fazio N， Luca F， et al.Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chemoth erapy in locally-advanced gastric cancer. World journal of gastroenterology ： WJG，2010，16（7）：868～874.

6 Songun I， Putter H， Kranenbarg EM， et al.Surgical treatment of gastric cancer： 15-year fol low-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. The Lancet Oncology， 2010，11（5）：439～449.

7 Ajani JA， Bentrem DJ， Besh S， et al.Gastric cancer， version 2.2013：featured updates to th e NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network ： JNCCN， 2013，11（5）：531～546.

8 Takano S， Oda K， Koda K， et al.Pathological evaluation of neoadjuvant chemotherapy with l ow-dose FP therapy for advanced gastric cancer. Gan to kagaku ryoho Cancer & chemotherapy， 2007，34（4）：555～558.

9 Zhang J， Chen RX， Zhang J， et al.Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with modi fied FOLFOX7 regimen on the treatment of advanced gastric cancer. Chinese medical journal， 2012，125（12）：2144～2150.

10 Boda-Heggemann J， Weiss C， Schneider V， et al.Adjuvant IMRT/ XELOX radiochemotherapy impro ves long-term overall- and diseasefree survival in advanced gastric cancer. Strahlentherapie und Onkologie： Organ der Deutschen Rontgengesellschaft，2013，189（5）：41～423.

11 Chen W， Shen J， Pan T， et al.FOLFOX versus EOX as a neoadjuvant chemotherapy regimen for patients with advanced gastric cancer. Experimental and therapeutic medicine，2014，7（2）：461～467.

12 Inal A， Kaplan MA， Kucukoner M， et al.Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil compared with Modified Docetaxel， Cisplatin，and 5-Fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer： a retrospective analysis of single institution. Neoplasma. 2012，59（2）：233～236.

13 Ajani JA， Moiseyenko VM， Tjulandin S， et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorour acil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma： the V-325 Study Group. Journal of clinical oncology： official journal of the American Society of Clinical Oncology，2007， 25（22）：3205～3209.

14 Kang HJ， Chang HM， Kim TW， et al.A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a fir st-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer.British journal of cancer，2008，98（2）：316～322.

15 Sumpter K， Harper-Wynne C， Cunningham D， et al.Report of two protocol planned interim ana lyses in a randomised multicentre phaseⅢ study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. British journal of cancer， 2005，92（11）：1976～1983.

16 Kollmannsberger C， Quietzsch D， Haag C， et al.A phase II study of paclitaxel， weekly， 24- hour continous infusion 5-fluorouracil， folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. British journal of cancer， 2000，83（4）：458～462.

17 Sato Y， Takayama T， Sagawa T， et al.Phase II study of S-1， docetaxel and cisplatin combin ation chemotherapy in patients with unresectable metastatic gastric cancer. Cancer chemotherapy and pharmacolo gy，2010，66（4）：721～728.

18 季加孚，季鑫.胃癌新辅助化疗的现状与展望.中国肿瘤临床，2012（20）：1458～1461.

19 Kurokawa Y， Shibata T， Sasako M， et al.Validity of response assessment criteria in neoadjuvant chemotherapy for g astric cancer（JCOG0507-A）. Gastric cancer ： official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association，2014，17（3）：514～521.

20 Fink U， Stein HJ， Schuhmacher C， et al.Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer： update. World journal of s urgery， 1995，19（4）：509～516.

21 Lowy AM， Mansfield PF， Leach SD， et al.Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Annals of surgery，1999，229（3）：303～308.

22 Crookes P， Leichman CG， Leichman L， et al.Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative i ntraperitoneal therapy：a final report. Cancer， 1997，79（9）：1767～1775.

23 Knight G， Earle CC， Cosby R， et al.Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable gastric cancer： a systematic rev iew and practice guideline for North America. Gastric cancer ： official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association，2013，16（1）：28～40.

24 Ji J， Liang H， Zhan Y， et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy （CLAS SIC）： Chinese subgroup analysis Zhonghua wei chang wai ke za zhi = Chinese journal of gastrointestinal surgery，2014，17（2）：133～138.

25 Bang YJ， Van Cutsem E， Feyereislova A， et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alo ne for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial. Lancet， 2010，376（9742）：687～697.

200092 上海交通大学医学院附属新华医院普外科