注意缺陷多动障碍的神经电生理研究进展

吴绪旭 方海燕 陶丹红 陶明★

注意缺陷多动障碍的神经电生理研究进展

吴绪旭 方海燕 陶丹红 陶明★

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童和青少年人群中较常见的一类心理行为障碍，其核心症状是注意缺陷、常伴有多动和冲动， 导致学习困难或行为问题， 其中70%的患儿症状可持续至青少年，30%患儿甚至可持续终生［1］。严重影响家庭关系和人际交往，成年患者常导致社交困难、交通肇事、冲动行为以及其他精神障碍。是当前儿童和青少年精神卫生领域研究的热点之一。近年来随着神经电生理技术在认知领域中的应用，探讨ADHD患者大脑皮层电活动特征及规律也获得了一些重要线索。

1　ADHD的概念与发病机制

ADHD是一种与正常儿童发育不相称的儿童期精神障碍，影响着世界8%～12%的儿童［2］，导致儿童学习困难和社会功能的损害，给家庭和社会带来巨大的负担。在过去的50年里，对于ADHD的定义从一个具体的大脑功能障碍的概念逐步发展到与行为有关的多因素的综合征，美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第五版（DSM-V） 诊断标准，将注意缺陷/多动障碍（AD/HD）划分为三种亚型，包括注意缺陷为主型（PI）、多动/冲动为主型（ HI）和混合型（CT）［2］。ADHD的病因和发病机制至今未明，目前普遍认为是由遗传和多种环境因素共同作用的结果。Asherson等［3］在对双生子和寄养子的研究结果分析后认为ADHD的个体罹患性既有遗传基因的影响也有环境因素的作用。例如在一些地区的流行病学调查中较多ADHD儿童无铅接触史或较多铅接触史的儿童并未患ADHD，但与之相反，在病理生理学方面的研究提示患ADHD与铅接触史有密切关系［4］。

2　ADHD自发脑电分析进展

脑电图是一种无创性的生物物理检查法，不仅可以了解其生理功能，还可以反映病理变化。随着计算机信息处理技术的提高，各种定量脑电检测技术方法也不断增加，为临床提供日益丰富的分析指标。自发脑电分析是以常规脑电图技术为基础，临床上按照信号频率划分为δ波（0.5～3.5 Hz）、θ波（3.5～7.5 Hz）、α波（7.5～13Hz）、β波（13～30Hz）。ADHD患者的自发脑电分析以此为基础进行分析。

2.1θ波 一般认为在婴儿期脑电图主要以θ波和δ波等慢波为主，随着年龄增加慢波逐渐减少，由此反映大脑的成熟程度及病理状态。Clarke等［5］对ADHD儿童和青少年的脑电图的研究显示，在患儿的额叶区域有广泛θ波活动的增加。ADHD患儿出现与其年龄不相称的θ波活动增多提示其皮层活动的抑制与发育延缓相关。此外，有研究认为θ波与大脑的执行功能和记忆加工也有关。Sauseng等［6］对人和动物进行对比研究显示在执行人工诱导的任务中θ波功率增加，更值得关注的是θ波和γ波振动之间的关系对于记忆功能也很重要，尤其是长期记忆和工作记忆，但是θ波波幅反映多方面的大脑综合机制而不是只与记忆加工有关的综合机制。

2.2β波 β波活动较多与人体的心理活动和大脑注意功能相关。大多数研究认为在ADHD患儿中大脑快波活动即β波活动减少，相对应的是弥漫性β波平均频率也减少。Snyder等［7］通过荟萃分析显示，ADHD患儿β波活动的效应量为-0.51（95 %的可信区间在-0.65～-0.35），与正常儿童相比β波功率平均下降6%。但Liechti等［8］报道ADHD患者β波功率是增加的，特别在脑电图电极上儿童的β波功率要比成人高。不仅如此，还进一步证明较高的β波功率主要出现在眼睛闭合状态时脑电图的Fz上，这也表明与θ波类似，两者均位于大脑的前额区域。显然关于β波的机制还不是很明确，许多研究仍存在差异，但是大部分倾向认为ADHD儿童表现是位于前额区域的β波活动减少及功率下降。

2.3θ/β比率 与正常儿童相比ADHD患儿有较高的θ/ β，这对于不同ADHD亚型的分析是有其独特的价值。研究显示，在ADHD混合型患儿中最突出表现是θ波和θ/β比例增加［9］。另外，Monastra VJ等［10］研究也证实ADHD患儿比正常儿童的θ/β比例高，θ/β功率在Cz（中央中线）比Fz（额中线）或Pz（顶中线）均高，表明θ/β主要存在于中央区域。大部分研究认为ADHD儿童表现为θ/β的增多，但θ/β比例在ADHD患儿中不是特异性的指标，需要结合额部θ波和较低的α波波峰等一些不同的神经电生理学指标。

2.4α波 α波是主要位于枕部区域，当闭眼时大脑处于安静状态下呈现的波形。对脑电功率谱α波的研究发现在ADHD患儿中α波功率降低，并具有可变性；但有些学者却提出相反的意见，认为α波活动是增多的［11］。Mohammad等［12］通过持续操作任务实验（CPT）表明当ADHD患儿在执行CPT实验后会出现α波功率增加，而在正常儿童中α波功率减少；这可能也反映主要与皮层高度觉醒有关的缺陷有关。也表明了ADHD患儿在神经网络活动的动态变化存在缺陷。但是目前对于α波活动在ADHD的儿童研究的价值尚有待于进一步确认。

3　认知相关电位的研究进展

事件相关电位（ERP），是一种特殊的诱发电位，属于近场电位，因能够反映认知功能，也被称作“认知电位”。是判断大脑高级功能的客观指标，也是目前神经精神科研究神经功能性疾病的重要手段之一。近年来有大量采用ERP对ADHD患者的执行功能障碍进行研究，相关的成分主要包括P300、关联性负变（CNV）、失匹配负波（MMN）和N400等。

3.1P300 P300是ADHD中研究最多的事件相关电位，具有多重性变化相对应地有着不同认知机制和不同的大脑皮层分布定位，其是事件刺激后在300ms至400ms期间出现的正向晚电位成分，反映认知和注意力功能。研究证实，P3a是oddball范式实验中加入一种小概率的新异刺激所诱发，比P3b的波峰早出现60～80ms，被认为是在前额、岛叶、上顶区域的脑电神经元出现；而P3b是三种刺激在oddball范式实验时进行靶刺激所呈现。Rachel V. Gow等［13］应用反应冲突抑制（Go/NoGo）任务比较ADHD患儿与正常儿童，发现ADHD患儿在抑制任务（NoGo task）和执行任务（Go task）中的错误率均显著高于对照组，而且P3a和P3b的潜伏期均延长。同样，在运用听觉Oddball 范式任务中，ADHD患儿比正常对照组的P300的潜伏期显著延长，而波幅显著降低，这就提示ADHD患儿大脑加工速度减慢，抑制控制能力减弱［14］。此外，在对成人ADHD的研究中，运用听觉Go/NoGo范式对14例ADHD患者和14例健康对照成人进行比较，发现P300的波幅较正常组降低，潜伏期延长，这与ADHD儿童的研究结果相似，并运用源电流密度显示，成人ADHD组在大脑背外侧前额叶皮质和扣带回区域的源电流活动减少，提示ADHD不仅是反应抑制的损害，更是一个综合的行为抑制方面的异常［15］。P300还可以作为评估药物疗效的指标之一。Masayuki Sawada等［16］对哌醋甲酯疗效分析中发现，在用哌醋甲酯治疗起效后的ADHD的儿童，P300的波幅在C4和Pz上比首次用药治疗要高。P300成分的失调是认知功能损害的一个指标。

3.2CNV CNV是一个与期待、警觉、注意相关的综合心理应急反应过程，由两种连续且不同进程的部分组成。CNV1是位于额中央朝向波较早的成分，而CNV2是位于顶中央的期待波较晚的成分。研究通过在外源性视觉空间注意方面对目标靶刺激的反应分析，发现ADHD患儿的CNV潜伏期延长，波幅降低，且CNV波幅与任务完成结果正相关，这个结果提示ADHD患儿并非存在视觉空间加工能力缺陷，而是在任务准备阶段到反应阶段过程中获取信息的能力存在缺陷［17］。Bender等［18］研究显示6到18岁患儿CNV2在Cz（中央区）随着年龄的增加而增加，特别是年龄在12岁的患儿其CNV2达到最大波峰，而年龄小的患儿CNV2的多呈单侧分布。在对ADHD儿童通过平均11年的跟踪随访并对其进行CPT测试，结果发现，脑诱发电位各参数中只有CNV的波幅面积持续降低，且与反应时间及其标准差相关，这表明衰减的CNV是ADHD独特稳定的标记物，可作为临床观察的指标［19］。但对成人ADHD的研究却显示相反的结论，Monica Dhar等［20］选取ADHD成人患者20例、有阅读困难的患者16例，混合障碍的患者15例及正常成人16例，通过进行提示CPT任务测试（O-X CPT）发现仅在ADHD组出现执行功能损害，与正常组比较，CNV1和CNV2未出现明显差异。

3.3MMN MMN是反映人脑对刺激差异的自动加工过程。与正常组比较，ADHD患儿MMN波幅降低，然而成人ADHD的MMN的波幅和潜伏期无显著差异，提示自动加工障碍可以随着年龄增大而改善［21］。Hilary Gomes 等［22］通过对时间差异自动加工过程的研究发现，与正常组比较，在四个偏差刺激方面，MMN波幅和潜伏期无明显变化，此外当声音的呈现时间发生变化时，两组的辨别能力均有所降低，但频率发生变化时相反，提示ADHD儿童对于时间有自动加工能力，执行能力的降低可能是由于对主观认知和时间信息的缺乏。此外，还发现MMN可作为判断ADHD症状程度和药物治疗效果的指标。Masayuki等［16］用听觉Oddball任务对哌醋甲酯（MPH）疗效分析发现，MPH治疗起效后的ADHD的儿童与首次使用比较，在Pz和C4区域的MMN波幅较高，有显著性差异，表明大脑刺激的自动加工能力可以通过药物治疗得到改善，MMN可作为MPH治疗效果的指标。3.4 N400 N400是研究脑的语言加工原理的常用ERP成分，最初通过向被试者呈现一些正常语法的句子，句子中最后一个单词与之前语句出现明显歧义时引起的脑电变化，为语言脑机制研究提供了新的客观指标。N400可以通过情绪面部表情诱发，Charlotte Tye等［23］对ADHD患儿、自闭症患儿、ADHD+自闭症患儿及正常儿童的情绪面孔（厌恶、可怕、愤怒、欢乐及中性表情）的辨别分析，与中性表情的态度比较，记录ADHD患儿、ADHD+自闭症患儿对可怕面部表情和欢乐表情时，中央区域N400的波幅均出现明显降低，而自闭症患儿则不同，由于情绪障碍疾病之间的关联是基于情绪加工的不同阶段，而ADHD患儿存在上下文处理阶段方面的异常，这提示N400可以反映理解系统不同阶段的活动。然而，目前关于N400对儿童ADHD的研究还较少，仍需进一步研究。

1 Biederman J， Petty CR， Evans M， et al. How persistent is ADHD？ A controlled 10-year follow-up study of boys with ADHD. Psychiatry Res ，2010，177（3）：299～304.

2 American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed （DSM-V）. American Psychiatric Association，Washington， DC，2013.

3 Asherson P， Kuntsi J， Taylor E. Unravelling the complexity of attentiondeficit hyperactivity disorder： a behavioural genomic approach. Br. J. Psychiatry ，2005，187：103～105.

4 He Y， Yang X， Xu F. Application of Conners Rating Scales in the study of lead exposure and behavioral effects in children. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi ，2000，34（5）：290～293.

5 Clarke， A.R， Barry， R.J， McCarthy， R， et al. The effects of imipaminehydrochloride on the EEG of children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. International Journal of Psychophysiology，2008b，68：186～192.

6 Sauseng P， Griesmayr B， Freunberger R， et al. Control mechanisms in working memory： a possible function of EEG theta oscillations. Neurosci Biobehav Rev ，2010，34（7）：1015～1022.

7 Snyder SM， Hall JR. A meta-analysis of quantitative EEG power associated with attention-deficit hyperactivity disorder. J Clin Neurophysiol ，2006，23（5）：440～455.

8 Liechti MD， Valko L， Muller UC， et al. Diagnostic value of resting electroencephalogram in attention-dDeficit/hyperactivity disorder across the lifespan. Brain Topogr， 2013，26（1）：135～151.

9 Clarke AR， Barry RJ， McCarthy R， et al. Electro-encephalogram differences in two subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychophysiology ，2001d，38（2）：212～221.

10 Monastra VJ， Lubar JF， Linden M. The development of a quantitative electroencephalographic scanning process for attention deficithyperactivity disorder： reliability and validity studies. Neuropsychology，2001，15：136～144.

11 Koehler S， Lauer P， Schreppel T， et al. Increased EEG power density in alpha and theta bands in adult ADHD patients. J Neural Transm，2009， 116：97～104.

12 Mohammad Ali Nazari， Fabrice Wallois， Ardalan Aarabi， et al. Dynamic changes in quantitative electroencephalogram during continuous performance test in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. International Journal of Psychophysiology，2011，81（3）：230～236.

13 Rachel V. Gow， Katya Rubia， Eric Taylor， et al. Abnormal Centropariet al ERP Response in Predominantly Medication-Naive Adolescent Boys With ADHD During Both Response Inhibition and Execution. J Clin Neurophysiol ，2012，29（2）：181～189.

14 Min-Lan Tsai， Kun-Long Hung， Hui-Hua Lu. Auditory Eventrelated Potentials in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Pediatrics and Neonatology ，2012，53（2）：118～124.

15 Johannes Buchmann， Wolfgang Gierow， Olaf Reis， et al. Intelligence moderates impulsivity and attention in ADHD children： An ERP study using a go/nogo paradigm. The World Journal of Biological Psychiatry，2011， 12（S1）：35～39.

16 Masayuki Sawada， Junzo Iida， Toyosaku Ota， et al. Effects of osmoticrelease methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder as measured by event-related potentials. Psychiatry and Clinical Neurosciences， 2010， 64：491～498.

17 Rodrigo Ortega， Vladimir Lo´pez， Ximena Carrasco， et al. Exogenous orienting of visual-spatial attention in ADHD children. brain research，2013， 1493：68～79.

18 Bender， S， Weisbrod， M， Bornfleth， H， et al. How do children prepare to react？ Imaging maturation of motor preparation and stimulus anticipation by late contingent negative variation. NeuroImage，2005，27（4）：737～752.

19 Mirko Doehnert， Daniel Brandeis， Gudrun Schneider， et al. A neurophysiological marker of impaired preparation in an 11-year follow-up study of attention-deficit/hyperactivity disorder （ADHD）. J Child Psychol Psychiatry ，2012，12： 285～296.

20 Monica Dhara ， Pieter H. Beenb， Ruud B. Minderaac， et al. Information processing differences and similarities in adults with dyslexia and adults with Attention Deficit Hyperactivity Disorder during a Continuous Performance Test： A study of cortical potentials. Neuropsychologia，2010，48（10）：3045～3056.

21 Negoro H， Kyo M， Onishi T， et al. Event-related potentials in adults with attention deficit hyperactivity disorder（ADHD） . J. Nara Med. Assoc，2005，56：127～135.

22 Hilary Gomes， Martin Duff， Adrianne Flores， et al. Automatic processing of duration in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the International Neuropsychological Society，2013，19（6）：686～694.

23 Charlotte Tyea， Marco Battaglia. Altered neurophysiological responses to emotional faces discriminate children with ASD，ADHD and ASD+ADHD. Biological Psychology ，2014，103：125～134.

浙江省自然科学基金项目（LY13H090012）

310053 浙江中医药大学第二临床医学院（吴绪旭 方海燕 陶丹红 陶明）