婴幼儿血管瘤的分型及治疗研究进展

王秀琴 刘学键

婴幼儿血管瘤的分型及治疗研究进展

王秀琴 刘学键

血管瘤常用的治疗方法有激光治疗、手术治疗、药物治疗、血管栓塞、硬化剂注射等，本文对近几年婴幼儿血管瘤分型和治疗方法进行综述，以期为临床治疗提供参考。

婴幼儿血管瘤； 激光治疗； 手术治疗； 药物治疗

婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，由中胚叶的血管内皮细胞过度增殖所致。在新生儿的发病率达1%～2%，在婴幼儿中的患病率可达5%～10%。1，2IH可生长在身体任何部位，以头、面、颈部为多见，约占60%以上，对美容影响较大，家属对治疗要求迫切。3IH常于出生1周内出现，之后病损迅速生长，为增殖期，半年后进入稳定期，1年后进入消退期，消退期病程缓慢，部分患儿可持续到9岁左右，部分病例消退不全，会遗留不同程度的皮肤松弛、软组织增生和瘢痕增生。由于增殖期病变迅速生长，可出现一系列并发症，包括：溃疡形成、出血、视力障碍、心力衰竭、呼吸道梗阻等，严重者危及患儿生命。4目前多主张对IH病例进行早期、积极干预治疗。本文通过对近年国内外IH分型和治疗方法的研究进行综述，旨在为科研和临床工作的开展提供依据。

1　婴幼儿血管瘤的分型

1982年，Mulliken根据血管内皮细胞生物学特征、病理组织学特点和临床表现将传统意义上的血管瘤分为真性血管瘤和血管畸形两大类。婴幼儿血管瘤即为真性血管瘤，是由血管内细胞增殖引起的良性肿瘤。1999年Waner等5根据病变累及层次的不同，进一步将IH分为三类，位于乳突状真皮层和（或）网状真皮层的血管瘤为表浅型血管瘤；位于皮下组织的血管瘤为深部型血管瘤，混合型血管瘤两种病变并存。刘学键等6为了更好的阐述IH病变类型和口服普萘洛尔临床疗效的关系，在Waner等的血管瘤分类方法基础上，将表浅型血管瘤进一步分为3型：小血管扩张型（病变外观以细小血管扩张为主，彩色超声示瘤体位于皮肤层，瘤体表面可探及细小血管扩张）；丘疹型（色泽红，呈散在点片状丘疹样分布，边界清楚，质地软，彩色超声示：瘤体位于皮肤层，未探及血管扩张）；肥厚型（病变肥厚隆起，暗红色，质地韧，彩超示病变较厚、明显突出皮肤表面，血供丰富）。此分型根据病变表现不同将血管瘤进一步分为5型：小血管扩张型，丘疹型，肥厚型，深部型，混合型。

2　治疗方法选择

婴幼儿血管瘤有自然消退现象，但部分患儿消退时间长，会给患儿带来不同程度的心理问题，且常因消退不全而产生的一系列美容问题。因此，多数学者已经不主张消极的观察和随访的策略，而是主张对IH进行积极干预治疗，目前临床常用的治疗方法概括起来可分为药物治疗、激光治疗和手术治疗三大类。7-9

2.1药物治疗 药物治疗具有简单易行、疗效确切的特点，且受医院客观条件限制较小，以口服泼尼松、普萘洛尔为常用。经皮穿刺瘤体内药物注射以平阳霉素和布地奈德为主，外用药物治疗临床应用噻吗洛尔文献报道较多，此外，咪喹莫特外用和全身应用干扰素亦有临床报道。

2.1.1口服泼尼松治疗 在口服普萘洛尔用于治疗IH之前，口服泼尼松曾是治疗大面积或危重IH病例的一线方案。其作用机制目前认为主要是通过降低或沉默血管内皮细胞生长因子（VEGF-A）的表达，从而抑制瘤体血管的生成，达到治疗血管瘤的目的。常用的治疗方案为口服泼尼松4～5 mg/kg，晨起顿服，逐步减量并停药。Rossler等10应用泼尼松给初始剂量为2mg/kg·d，日1次，维持2周，2～4周后剂量改为1 mg/kg·d维持，4～5个月停药，93%的病例瘤体缩小20%以上。Sadan等报道62例IH患儿接受泼尼松3～5 mg/kg·d，维持2周，在此之后，接下来的6～8周内逐渐减量并停药，在开始治疗的24 h范围内即可观察到病变的萎缩，疗效判定为IV级（优）的病例为68%，仍有7%的失败，且停药后瘤体继续生长，常需要重复多个疗程，其中有5例患者接受3疗程的治疗。Nieuwenhuis等11报道，糖皮质激素全身治疗可作为口服普萘洛尔不佳病例的替代治疗。口服糖皮质激素主要的并发症包括库欣综合征、高血压、血糖升高、骨质疏松、诱发或加重感染、消化道溃疡甚至出血等，长期应用可致生长发育缓慢及免疫力低下引起真菌感染等。12这些副作用限制了其临床应用。

2.1.2口服普萘洛尔治疗 法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等于2008年在《新英格兰医学杂志》报道应用普奈洛尔治疗伴肥厚性梗阻性心肌病的IH患儿24 h后，意外发现瘤体表面颜色变暗，质地变软，范围变小。连续在两个患儿身上观察到类似现象。医生作了进一步的探索，在获得父母的同意之后，他们给另外9例面部血管瘤患儿使用了普奈洛尔，所有患儿在用药后24 h内都见到血管瘤颜色变浅，质地变软，范围变小，瘤体软化。11例患儿中，除个别病例出现低血压外，所有患者均未出现严重不良反应。普萘洛尔治疗血管瘤效果确切，但其治疗机制尚不清楚，有待进一步研究。Léauté-Labrèze解释普奈洛尔治疗婴幼儿血管瘤的机制可能为：①引起血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；②在婴幼儿血管瘤的增生期，存在被上调的碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastgrowth factor，bFGF）和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），普萘洛尔能够抑制这些生长因子的表达，进而促进血管瘤的消退；③加速瘤体增生内皮细胞的凋亡。这一发现是IH治疗史上一个里程碑式的重大事件，在儿科、整形外科、口腔颌面外科、耳鼻咽喉头颈外科和皮肤科等医师中引起重大反响，随后，国内外众多学者在普萘洛尔治疗血管瘤的临床效果和安全性方面进行了较多的研究。13Lawley等14建议大于3个月的住院治疗的婴儿，治疗起始剂量为每次0.17 mg/kg，每8 h给药1次（3次/d），2次用药后，用药剂量可加倍，每次0.33mg/kg，直至翻倍达到每次0.67 mg/kg（2 mg/kg·d）。然后持续以2 mg/kg·d的剂量治疗，可以不再密切监测生命体征和血糖，直到开始停药。小于3个月年龄的婴儿发生低血糖的风险大，应该尽量不用普萘洛尔，即使用时，剂量升级应该减慢。普萘洛尔不能突然停药，应该缓慢减量。停止普萘洛尔24～48 h后，可能会出现心脏高敏反应，尤其是停药后4～8天，应注意监测生命体征。秦中平和刘学键等15，16发现口服小剂量普萘洛尔（1.0～1.5 mg/ kg·d）该药可取得较佳的临床效果，且具有疗效确切、给药方便和安全性高的特点。

随着普萘洛尔在临床上治疗血管瘤的增多，对于其不良反应的发现也相应增多。对循环系统的影响有：心动过缓、不同程度的房室传导阻滞、低血压、心源性休克。因此，患有充血性心力衰竭、房室传导阻滞或心动过缓疾病的血管瘤患儿绝对禁止使用普萘洛尔。对呼吸系统的影响有：支气管痉挛、哮喘及肺水肿。因此，哮喘和阻塞性肺气肿患者也是绝对禁忌使用普萘洛尔。对内分泌和代谢的影响有：低血糖、高血钾及甲状腺功能减退。由于普萘洛尔能减少脂肪合成，导致糖原分解，并减少糖异生，容易使患者发生低血糖，并能掩盖一些交感神经有关的低血糖症状，尤其是出生后第1周的婴幼儿，食物摄入少，摄入奶量没有达到生理需要量，此时使用普萘洛尔，容易使患儿发生自发性低血糖，这个时期不应该大剂量使用普萘洛尔治疗。对精神、神经系统方面的影响有：头痛、眩晕、疲倦、耳鸣、视力减弱 、感觉异常等，该不良反应的出现与用药剂量有关，一般用药剂量下虽可发生，但症状轻微，不影响治疗。对消化系统的影响有：恶心、腹泻、腹部不适、便秘或腹胀等，交感性张力降低时副交感神经兴奋性增高可引起腺体分泌旺盛，这可能是其引起腹泻的作用机制。但这些症状大都是一过性，且表现轻微，一般在l周内消失，且不影响治疗。Bertrand等17研究发现口服普萘洛尔疗效优于口服泼尼松，且前者副作用轻微。目前口服普萘洛尔治疗已逐渐成为治疗IH的一线药物。刘学键等6研究认为：婴幼儿血管瘤丘疹型、深部型和混合型口服普萘洛尔效果较好，小血管扩张型和肥厚型多效果不佳。

2.1.3经皮穿刺瘤体内药物注射 经皮穿刺瘤体内药物注射文献报道以平阳霉素治疗为主，适用于体积较小的局限性表浅IH，18疗效不佳的肥厚型病变也可选此治疗方法。注射前用注射用水+平阳霉素配成1 mg/mL注射液，自瘤体内注射药物，直至瘤体表现呈苍白色为止，每次平阳霉素用量不超过8 mg，病变较大者可重复注射治疗。平阳霉素主要成分是碱性多肽类化合物A2，其作用机制是抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，引起DNA断裂，促使肿瘤细胞的变性、坏死，产生无菌性炎症，血管收缩，管壁增厚，最终导致血管闭塞。病理形态学表明，平阳霉素局部注射后毛细血管内皮细胞及细胞核呈高度固缩、深染，毛细血管腔完全闭塞或变窄，未见血管瘤生长迹象。

2.1.4外用药物治疗 马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的强效β-受体拮抗剂，对β1和β2受体都有阻断作用，其作用强度是普萘洛尔的8倍。0.5%噻吗洛尔用于局部治疗IH，特别是表浅、小面积的血管瘤，具有安全、有效，且副反应较小的特点，19尤其适用于小面积丘疹型病变。咪喹莫特是一种免疫调节药物，多用于生殖器疣、皮肤基底细胞癌等疾病的治疗，其作用机制尚未完全明确，主要通过诱导α干扰素及其他细胞因子的生成而产生治疗作用，常用5%咪喹莫特软膏治疗，该药物局部刺激性较大，可引起红斑、糜烂、水肿、表皮剥脱等，多用于治疗身体隐蔽部位的中、小型浅表IH。有研究表明5%咪喹莫特软膏和0.5%马来酸噻吗洛尔疗效相当，但前者副作用较大，20因此咪喹莫特软膏临床应用越来越少。

2.1.5全身应用干扰素 干扰素（interferon，INF）可调节血管生成相关基因表达，如血管内皮生长因子（VEGF）基因、内皮细胞生长因子相关蛋白（VRP）基因、bFGF等，还可抑制血管内皮增殖及促进其凋亡。Ezekowitz等21对糖皮质激素无效的新生儿血管瘤患儿20例使用干扰素后，起效率高达90%。但干扰素α-2a有神经毒性，可引起瘫痪或痉挛，故后期多改用干扰素α-2b，仍有一些潜在的副作用，包括影响肝肾功能、抑制骨髓造血，严重者可引起痉挛性瘫痪，故其临床应用仅限于其它治疗无效、危及生命的病变。

2.2激光治疗 激光治疗IH的靶色基为血液中的氧合血红蛋白，氧合血红蛋白吸收光能产生热量，热量传导至周围的血管壁，造成血管的损伤。随着激光医学的快速发展，出现了各种可用于治疗IH的激光，从而推动了IH的激光治疗研究和应用。目前常用于治疗皮肤IH的激光有脉冲染料激光（PDL）、532 nm倍频nd：YAG（掺钕钇铝石榴石 ）激光（KTP激光）、长脉冲1064 nm Nd：YAG激光等。22激光治疗能多次重复进行。但激光治疗仍存在着治疗次数较多、治疗时疼痛、术后色素沉着及少数瘢痕形成等问题，23有待于临床实践中进一步解决。临床上激光治疗主要适于治疗早期、浅表、扁平血管瘤，退化期血管瘤遗留的红斑、毛细血管扩张激光治疗也可达到较好的疗效。一般主张：血管瘤深度小于4 mm时，推荐使用脉冲染料激光（PDL）或KTP激光，当瘤体深度大于4 mm时，长脉冲Nd：YAG（1064 nm）激光为首选。小血管扩张型血管瘤或治疗后遗留的小血管扩张及浅表病变激光治疗可取得较佳的临床疗效。

2.3手术治疗 手术治疗通常会遗留不同程度的疤痕，一般不作为IH治疗的首选治疗方案，但当瘤体位于头皮、躯干等隐蔽部位，且瘤体深在，或合并血管畸形成份时，应考虑手术切除治疗，手术方式可选择梭形切口切除后拉拢缝合。此外，其它治疗结束后残余的皮肤松弛或深部组织增生，亦需要手术矫正。

总之，IH治疗方法繁多，但目前为止，没有一种治疗方法是适用于所有情况的。理想的治疗方法应具有疗效确切、不复发和美容效果好的特点。临床医师选择治疗方案时，需要根据血管瘤的大小、部位、分型、发展阶段等进行综合考虑，并最大限度的保留功能、改善外观、减轻患儿及其家属的心理压力。

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（收稿：2015-02-04 修回：2015-03-16）

·临床研究·

Update of classification and therapy of infantile hemangioma

WANGXiu-qin，LIU Xue-jian.Linyi Eeconomic and Technological Development District People's Hospital，276023

The common therapies of infantile hemangioma include laser，surgery，medication，vascular embolization and hardener injection.This article summarizes the update on the type and theropies of infantile hemangioma in order to provide useful information for the treatment of infantile hemangioma.

infantile hemangioma；laser treatment；surgery；medication

山东省临沂市医药卫生科技发展计划（编号：2014013088）

山东省临沂经济技术开发区人民医院，276023