过敏性紫癜相关检测指标研究进展

王学红 朱永梅 高来强 马 强 任 勇

过敏性紫癜相关检测指标研究进展

王学红 朱永梅 高来强 马 强 任 勇∗

过敏性紫癜是好发于儿童的小血管变态反应性疾病，病变不但侵犯皮肤，还可累及肾脏、胃肠道、关节等器官，易反复发作。本文总结了D-二聚体、补体C3、C反应蛋白、IgA、IGF-1、Toll样受体、T细胞亚群、过敏原及支原体的检测在过敏性紫癜中的研究现状，以期为过敏性紫癜病情的检测提供相关数据。

过敏性紫癜

过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是侵犯皮肤或其他器官的毛细血管及毛细血管后静脉的过敏性小血管炎。根据病变主要累及的部位将HSP分为5型：皮肤型（单纯紫癜型）、腹型、关节型、肾型、混合型。此病好发于儿童，易反复发作，是否有肾脏损伤是影响预后的重要因素。病因及发病机制尚未完全阐明，目前认为感染、花粉、食物、药物等都可作为致敏因素，使机体产生变态反应，病变处皮肤血管及其周围组织有淋巴细胞和浆细胞浸润，真皮层内毛细血管有炎性改变、渗出、水肿、出血，从而引起皮肤紫癜，反应发生于其他器官者引起相应部位的病变。临床检测项目D-二聚体、补体C3、C反应蛋白、IgA、过敏原及支原体等对本病病情判断或治疗有参考意义，本文对本病近年来临床上常用的检测指标作一综述。

1　D-二聚体

D-二聚体是交联的纤维蛋白在纤溶酶的作用下所分解的一种特异性代谢产物，其升高提示体内有继发性纤溶过程，是体内高凝状态和血栓形成的分子标志物之一。资料显示HSP患儿处于高凝和纤溶亢进状态，1疾病进展期D-二聚体明显高于健康对照儿童。Yilmaz等2报道HSP患者D-二聚体水平明显高于健康对照，其中肾型HSP组D-二聚体水平又明显高于非肾型HSP组。原因为免疫复合物沉积、过敏毒素的释放导致血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞损伤过程中凝血系统激活，微血栓形成及纤维蛋白沉积，3进而纤溶系统激活使D-二聚体升高，患儿处于高凝状态和继发纤溶亢进，造成特异性紫癜、肾脏、心脏、脑、肝脏、胃肠道、关节等多系统损伤。HSP患儿的血液高凝状态、血小板功能增强等的指标如血浆6 -酮-前列腺素、血栓素B2、血栓弹力素、血小板聚集率检查、血小板活化分子CD62、P、CD63定量测定等所需设备昂贵，操作多较复杂。4而D-二聚体检测经济、方便，持续阳性可能提示HSP免疫复合物介导的坏死性血管炎持续存在，应给予抗凝剂、抗血小板活化、免疫调节等治疗。

2　C反应蛋白

血清C反应蛋白（CRP）是一种非特异性的急性时相蛋白，当受到细菌感染或者组织损伤时，其含量就会急速增加。5CRP与单核巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞上的受体结合，并激活受体，促进内皮细胞表达细胞间黏附分子-1、血管黏附因子-1、E选择素等，释放单核细胞趋化蛋白、IL-6、TNF-α等促炎因子。6IL-6、TNF-α都与过敏性紫癜的发病有密切关系。7CRP不受性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响。与对照组比较，HSP发作期以及恢复期的血清CRP水平升高有统计学意义，且随着HSP病情的好转，CRP水平呈现逐渐下降趋势，可作为反应病情变化的指标之一。8

3　补体

补体是人体主要的防御因子，不但有溶解杀菌作用，还对体液与细胞免疫起调节作用。它有两条激活途径，经典激活途径与旁路激活途径，两路径的交汇点为C3，这两条途径均形成膜攻击复合物，引起多种病理生理变化，造成病变。9目前认为C3与过敏性紫癜发病相关，10但研究结果不完全一致：Motoyama等11研究结论为 HSP补体是下降的；国内有研究发现HSP患儿C3增高，考虑发病时儿童体内补体产生增加，参与免疫紊乱的发生，膜攻击复合物参与引起血管内皮细胞受损并发生小血管炎。12这也提示C3在HSP患儿中的变化规律是下一步的研究方向，C3的检测有助于总结此类患者免疫功能变化的规律，进一步探讨其发病机制，从免疫学角度完善治疗措施。

4　免疫球蛋白

大量IgA为主的免疫复合物沉积在小血管壁致血管炎是HSP发病的重要病理生理基础。HSP患儿存在Ig的选择性分泌，IgG、IgM与健康人群相比无差异，但IgA，尤其是IgA1升高明显。患儿IL-21降低，TGF-β增高，B细胞在IL-21和TGF-β协同作用下诱导了IgA转换。13HSP患儿IgA/C3值较健康对照组明显升高，肾型HSP（HSPN）较单纯型HSP升高更明显。Shin等14认为HSPN患儿IgA/C3值可作为预测和监测疾病活动和肾损害程度的指标。HSPN与IgA肾病是否相关是近年来讨论的热点话题，有人认为是同一肾小球疾病不同时期的临床表现，但也有人认为是两个不同的综合征。15

5　血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）

IGF-1是含70个氨基酸的多肽，几乎可由所有组织细胞产生，具有促进细胞增殖、分化和参与免疫调节作用。在血液中，IGF-1与IGFBP-3以复合物的形式存在。研究发现HSP患儿血清IGF-1和IGFBP-3水平明显高于健康对照组，HSPN患儿血清IGF-1和IGFBP-3水平明显高于普通HSP组和健康对照组。16由此可见，IGF-1与IGFBP-3参与了HSP的发病，可作为HSP疾病活动性指标之一；在无肾损伤时处于相对的低水平，当HSP发展为HSPN时，IGF-1与IGFBP-3水平继续升高，提示二者在HSPN中起作用。IGF-1与IGFBP-3水平升高可能与以下因素有关：（1）IGF-1通过调节TNF-α，提高c-Jun和核因子（NF-kB）的活性，以提高内皮细胞黏附分子如细胞间黏附分子（I-CAM）-1的表达。17这一效应增加了单核细胞黏附内皮细胞的效应，可引起小血管的炎症反应。（2）IGF-1与IGFBP-3水平增高相当于HSPN的第二反应。IGF-1通过抑制程序性死亡和血管膨胀来减少纤维化过程。18IGF-1与IGFBP-3以保护因子的方式反映肾脏的受累程度。

6　Toll样受体（TLR）

TLR是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。研究结果显示，HSP患儿外周血单核细胞 TLR2 mRNA、TLR4 mRNA及蛋白表达上调，HSPN组患儿外周血单核细胞TLR2 mRNA、TLR4 mRNA及蛋白表达均较无肾损害组增高，HSP患儿升高的TLR2、TLR4蛋白表达与炎症因子IL-6水平呈正相关。19HSP患儿外周血单核细胞表面的TLR2、TLR4接受外源性配体刺激后，通过MyD88依赖性或MyD88非依赖性信号通道激活下游信号转导分子，促进炎症细胞因子如IL-6等的释放，参与HSP及HSPN的发生发展。TLR2、TLR4活化参与了HSP的免疫发病机制，TLR2、TLR4的过度活化可能参与HSP的肾损伤。TLR6也有参与HSP发病的相关报道。20

7　T细胞亚群

T细胞是体内重要的免疫细胞，在机体免疫应答和免疫调节方面起着核心作用。CD3+CD4+细胞又称辅助性/诱导性T细胞（Th），Th细胞通过释放多种细胞因子辅助B细胞和效应T细胞活化，促进体液和细胞免疫，上调机体的免疫功能；CD3+CD8+细胞又称抑制性/杀伤性T细胞（Ts），Ts细胞直接损伤靶细胞，抑制免疫功能。正常情况下Th/Ts比值维持动态平衡，一旦失去平衡，可以导致机体免疫功能紊乱而致病。有研究发现HSP患儿CD8+T细胞亚群与正常组相比无差异，CD4+（Th）显著低于对照组，Th/Ts比值降低。21说明Th细胞功能减退，T细胞亚群失调及其功能低下为HSP重要发病因素之一。Th细胞分为2个细胞亚群Thl和Th2，有研究认为HSP发生时，Thl活化巨噬细胞及诱导细胞免疫反应功能降低，而Th2优势活化，IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10和IL-13等细胞因子产生增多，大量B细胞增殖分化，成为长寿命的浆细胞，从而使免疫球蛋白和白细胞介素合成和释放增加，引起体液免疫异常。22

8 过敏原

近年来对过敏原在HSP发病中起作用的认识越来越清晰，寻找过敏原并预防可有效减少复发。参与HSP发病的变态反应为I型（速发型，IgE介导）与III型变态反应（迟发型，IgG介导）。检测方式分体内试验与体外试验，体内试验包括皮肤点刺试验、皮内试验及皮肤斑贴试验等，其中皮肤点刺试验最常用；体外试验包括检测患者血清过敏原特异性IgE（sIgE）、食物过敏原特异性IgG等，方法主要有双抗体夹心法、放免吸附试验、酶联免疫试验、荧光酶联免疫分析、线性分析、生物芯片、免疫捕获分析、化学发光法等。体外试验因其安全、不受药物、皮肤疾病等影响，应用较多。HSP患儿常见的过敏原食物有：鸡蛋、牛奶、鱼、虾、芝麻、贝类产品等，吸入性过敏原中以粉尘螨为主，花草混合物次之。23很多患者检测到多种过敏原，根据病史选择性给予禁食或其他预防措施，减少了疾病复发。24

9 病原菌

9.1肺炎支原体（MP） MP是介于细菌和病毒之间，兼行厌氧，能独立生活的最小微生物主要通过呼吸道传播，健康人吸入患者咳嗽、打喷嚏时喷出的口、鼻分泌物而感染，引起散发呼吸道感染或小流行。近年来有关于MP与HSP相关性的报道。25MP与人体多种器官如肺、心、脑、肾、肝、平滑肌存在部分共同抗原，感染后可产生宿主自身抗体，形成免疫复合物，并激活补体系统和免疫细胞，发挥免疫效应，产生中性粒细胞趋化因子，吸引大量白细胞侵入病变部位，释放溶酶体水解酶，导致组织病变；感染MP后发病还与病原的直接侵入、释放毒素有关。MP感染后HSP发病就是如此。而且支原体与宿主细胞膜有相似的抗原成分能逃避宿主的免疫监视，形成长时期的寄居，在临床表现为迁延的慢性感染且易反复发作的病程，这也是HSP患儿迁延不愈呈慢性过程的一个原因，因而在HSP因感染出现病情反复、迁延不愈时，应检查MP。实验室MP-IgM阳性是急性MP感染的指标，MP-IgG阳性表示有既往感染。因肺炎支原体无细胞壁，青霉素或头孢菌素类等抗菌药物无效，大环内酯类药物是治疗MP感染的首选。

9.2幽门螺杆菌 有研究发现HSP患儿幽门螺杆菌（HP）感染率明显高于正常儿童，且与腹型HSP关系更为密切。26因此，临床上对腹部症状重、皮肤紫癜反复出现的HSP患儿可进行HP的相关检测及治疗。Franceschi等27研究发现，抗幽门螺杆菌细胞毒素相关基因与正常的血管抗原有交叉反应，推测HSP的发病与HP感染后的炎症和免疫反应有关。

9.3链球菌与金黄色葡萄球菌 链球菌、金黄色葡萄球菌诱发HSP的机制还无确切报道，目前推测二者感染人体后作为异嗜性抗原，某些结构能作为超抗原或者其抗原结构与自身组织结构相似，引发一系列反应，诱发HSP。秦玲28报道上呼吸道金黄色葡萄球菌的感染与腹型和混合有腹部症状的HSP有关，乙型溶血性链球菌感染则与肾型和伴有肾脏受累的混合型HSP有关，上述病菌敏感性高的抗生素是万古霉素、头孢哌酮、头孢曲松钠，青霉素和氨苄青霉素耐药性高。因此患者人院后应首先根据临床表现决定是否选择抗菌素，根据经验选择，而后根据细菌培养结果及药敏试验调整用药。

探讨患者化验指标变化及其临床意义对HSP的病情评估及预后有重要意义。D-二聚体、C3、CRP、IgA、IGF-1等可反映HSP患儿的病情变化，指导我们用药，并且可作为评价疾病严重程度、治疗效果、预后的有效指标。过敏原、病原菌检查可发现HSP的诱因，对预防复发、控制病情有帮助。C3在HSP中的变化规律、紫癜性肾炎与IgA肾病的关系等尚无定论，是下一步研究的方向。

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（收稿：2015-03-06 修回：2015-03-17）

·临床研究·

Update of laboratory parameters in henoch-schonlein purpura

WANG Xue-hong，ZHU Yong-mei，GAO Lai-qiang，et al.Dongying People's Hospital，Shandong Dongying 257091

Henoch-schonlein purpura（HSP）belongs to the scope of small vasculitis disease occurring in childrenmostly.HSP not only involves skin，but internal organs，such as kidney，gastrointestinal tract and joint.HSP is often recurrent.This article summarizes the update of laboratory parameters，such as D-dimer，C3，C-reactive protein，IgA，IGF-1，Toll-like receptors，T cell subsets，allergen andmycoplasma in HSP in order to provide the information on the disease severity of HSP.

henoch-schonlein purpura

山东省东营市人民医院，257091