白癜风的抗氧化治疗

范英姬刘志军

白癜风的抗氧化治疗

范英姬1刘志军2∗

近年来氧化应激被认为是白癜风发病与病情发展的重要机制，因而抗氧化治疗白癜风成为研究热点，部分抗氧化治疗药物已经应用于临床治疗并取得满意效果，本文将对抗氧化治疗药物做一综述，为今后抗氧化相关研究及治疗提供参考。

白癜风； 氧化应激； 抗氧化治疗

白癜风是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，患病率达0.5%～1%。1虽然此病不对人体健康造成损害，但由于皮肤颜色改变，因此患者从日常生活、工作学习及心理上都受到不同程度的影响。白癜风起病原因不能仅仅用一种途径解释，黑素细胞缺失是遗传、外界环境、生物化学、及免疫学事件等综合作用的结果。

1 氧化应激

近年来氧化应激逐渐被研究者们认为是促进白癜风发病的起始因素之一以及病情发展的一项重要推动因素，但其作为始发还是激发事件还未明确。许多研究发现白癜风患者皮损处集聚过多的黑素细胞毒性的自由基，最终使得黑素细胞凋亡。活性氧簇(ROS)是一群与自由基相关的分子集团，它可通过多种生理学途径生成，在表皮内主要通过线粒体方式产出，当线粒体行使正常生理活动产生能量时，ROS经过细胞内电子传递链的层级式传递而生成，它如同双刃剑一般，本身可作为细胞间信号传递的关键介质行使其生物功能。2过氧化氢(H2O2)在正常生理状态下被氧化－抗氧化的综合网络所平衡调控，此网络是通过硫氧还原蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶、以及还原酶的抗氧化及净化作用来维持。过量积累的ROS参与H2O2损伤机制，H2O2能产生破坏性极大的羟基自由基，它和糖类、氨基酸、磷脂质、核酸、有机酸等任何生物体内的物质反应，特别是和DNA中的嘌呤、嘧啶作用，导致细胞死亡或突变；细胞膜脂质是ROS的作用靶点，局部发生脂质过氧化，脂质成分的改变使得细胞对过氧化损伤范围不断扩大，影响线粒体及细胞水平上蛋白质的表达与释放，细胞过度表达热休克蛋白增强抗原表达，活化细胞及体液免疫反应。2，3

许多研究证实白癜风患者皮损及血液中H2O2大量积累，H2O2将生物蝶呤氧化后，酪氨酸依赖通路遭到破坏，同时促进垂体阿黑皮素原裂解导致促黑激素(α－MTH)及β－多酚合成减少。4近来研究发现，ROS与小眼畸形相关转录因子(MITF)的活化相关。MITF是一种调控黑素生成通路的转录因子，通过受体相关酶类磷酸化及活化，过多的ROS则抑制MITF活化过程，参与黑素合成通路使黑素原合成酶相关产物合成减少。朗格汉斯细胞可产生促阿黑皮素原(POMC)，它作为促肾上腺皮质激素(ACTH)、α及β促黑激素(MSH)、β－内啡肽的前体，可调节皮肤黑素生成，同时α－MSH还是一种有效的抗氧化剂。Schallreuter等检测白癜风患者皮损处组织液发现，H2O2多度积聚、POMC及α－MSH水平下降，于是进行深入实验后，观察到在白癜风患者表皮内H2O2参与ACTH、α－MSH以及β－多酚等肽类的氧化过程，氧化后的β－多酚失去其生物功能，致使黑素细胞产生黑素过程受阻。这些变化可以通过假性过氧化氢酶PC－KUS降低H2O2水平而逆转，PC－KUS可保护α－MSH不被H2O2氧化，防止其降解失活而功能丧失。5

遗传倾向使得白癜风患者体内黑素细胞较普通人更易受刺激因素的影响，单核苷酸多态性(SNP)为在整个基因组水平上由单个核苷酸变异所致DNA序列多态性，是一种常见的遗传变异。6当抗氧化不同酶类出现SNP，局部皮肤处理自由基能力降低，氧化代谢产物积累，破坏黑素细胞。过氧化氢酶的第9号外

显子存在单核苷酸多态性(SNP)与白癜风发病相关，患者皮损中检测到过氧化氢酶活性降低，基因突变导致过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化氢酶等抗氧化酶结构改变失去功能。ROS能损伤核苷酸，使相关蛋白失活，改变凋亡通路，最终使得细胞失去功能甚至死亡。6FOXO3A为叉头转录因子(FOXO)家族的成员之一，有着调节细胞周期、凋亡、抗氧化应激及DNA修复的作用。FOXO3A基因多态性及其表达不同蛋白对白癜风发病有一定关联。Ozel Turkcu等7取白癜风患者及健康志愿者血液标本检测发现FOXO3A水平及过氧化氢酶水平较正常健康人水平降低，使得抗氧化能力下降而易致疾病产生。

2 抗氧化疗法

2.1 抗氧化剂 氧化应激相关的内环境改变及细胞损伤成为治疗方式的研究靶点。抗氧化剂通过在表皮甚至是在各个器官及系统上平衡抗氧化池，形成系统性修复网络，联合局部剩余的抗氧化分子，修改细胞内外紊乱的氧化还原状态，甚至可促进氧化应激后断裂DNA的修复。这些参与反应的酶类及非酶类分子作为自由基的清道夫，在这个工作网中清除氧化复合物，恢复氧化－抗氧化平衡的正常生理状态。3，8

2.2 Vitix Vitix是一种包含过氧化氢酶、及超氧化物歧化酶的抗氧化性凝胶剂。白癜风患者皮损处表皮过氧化氢酶含量较正常部位降低，黑素细胞毒性的过氧化氢水平升高，应用此种药物可协调此平衡。Tsiskarishvili等8给予白癜风患者vitix片剂口服日3次，及皮损处外涂凝胶剂日2次，治疗后可见皮损处复色均匀一致，与周围正常颜色皮肤相比色差不大，患者回访时并未诉及其他不适感，耐受性可。Kostovi等9将vitix联合NB－UVB治疗19名白癜风患者，vitix凝胶外涂皮损日2次，每周3次接受光疗，疗程结束后通过治疗前后照片对比观察复色效果，11名患者50%以上区域获得完全复色，3位皮损75%面积获得复色，其余患者皆获得不同程度复色。疗效最好的部位为面颈部，治疗后所有患者并未出现新增皮损，治疗副反应轻微。Yuksel等10人行对照实验，实验组应用vitix配合NB－UVB，对照组仅照射NB－UVB，6个月后测试复色效果发现联合抗氧化剂并未增强NBUVB照射治疗的复色效果，这与患者是否已达最大限度复色程度，还是实验对象数量不够影响最终结果，还需更大样本的深入实验来说明。

2.3 中波紫外线激活的假过氧化氢酶(ultraviolet B－activated pseudocatalase，PC－KUS) 假性过氧化氢酶能清除体内过氧化氢，为白癜风治疗带来新思路。研究集中在将UVB与假性过氧化氢酶联合应用。假性过氧化氢酶是一种低分子量复合物，它比过氧化氢酶更快更好的分解过氧化氢。而且假性过氧化氢酶介导的过氧化氢清除反应还能促进表皮过氧化氢酶、四氢生物蝶呤脱氢酶、胆碱酯酶及二氢蝶呤还原酶等重要抗氧化酶类活化。Bakis－Petsoglou等11应用抗氧化剂及安慰剂于进展期白癜风患者做对照实验，实验组采用假性过氧化氢酶霜剂外涂，对照组采用安慰剂外涂，日2次连用24周，两组都配合1周3次NB－UVB照射，结果显示，两组复色效果并无统计学差异，12周后实验组复色效果开始显著，假性过氧化氢酶在临床上并没达到研究者们理想效果。Schallreuter等5尝试应用死海气候疗法(Dead Sea climatotherapy DSC)联合PC－KUS治疗白癜风，将患者分为两组，实验组应用联合疗法，以气候疗法及PC－KUS单一治疗分成两组作为对照，治疗21天后通过无创光谱仪测量表皮过氧化氢含量，并与治疗前对比。结果显示，联合治疗后患者H2O2水平显著低于两种单一疗法，并且皮损首次复色也提前出现。对于慢性病患者，海滨气候疗法通过改变患者的生活环境，刺激机体恢复紊乱的免疫功能，抵御疾病的侵袭，并配合常规治疗，常可达到更优疗效。12

2.4 青石莲提取物(Polypodium leucotomos，PL) 继假性过氧化氢酶后，研究者们发现了一种新的抗氧化剂PL。它的化学成分主要包括对羟基肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、香草酸及绿原酸。除抗氧化外，PL也有光保护作用，它可抑制自由基产生，防止内源性光保护分子及DNA的光分解，阻止UV介导的细胞凋亡及坏死。13Middelkamp－Hup等15选取9名健康志愿者测试PL光保护效果，予实验组口服PL 7.5 mg/kg，对照组不做任何处理后，将两组人员暴露于不同计量的人造UV射线，24 h后测试两组照光处产生红斑大小及取局部皮肤活组织检测，结果显示PL处理组红斑较对照组明显减少，活检标本示光损伤细胞、环丁烷嘧啶二聚体、增生的表皮细胞数量及局部肥大细胞浸润程度较对照组显著降低，说明系统给药途径对于UV损伤有保护效果。对于不同波长的UV射线产生大量自由基，PL可通过光保护作用阻止黑素细胞损伤，一定程度上防止光源性色素性疾病的发生。14它的毒性清除作用及多重保护作用不仅仅单独作为白癜风患者的光保护剂，还可作为光疗法的辅佐药物联合治疗。Middelkamp－Hup等将白癜风患者分为两组，实验组口服PL，对照组口服安慰剂，日3次，每次服用250 mg，辅以NB－UVB光照，持续治疗25周。结果显示实验组头面部皮损的复色率效果显著，说明PL通过其多重作用，对白癜风复色有一定帮助。15

2.5 中药提取物 随着氧化应激的深入研究，对有着抗氧化作用的中药成为热点。张春燕等16通过建立过氧化氢氧化损伤小鼠模型，检测枸杞多糖、银杏叶提取物、山茶花提取物、蒺藜提取物、天麻提取物、槲

皮素、白藜芦醇、茶多酚、人参皂苷在一定浓度下对氧化应激损伤后的小鼠黑素细胞起保护作用，并减少活性氧簇含量，平衡体内氧化还原系统Parsad等17应用银杏叶提取物及安慰剂应用于白癜风患者做临床对照实验，实验组口服银杏叶提取物40 mg，日3次，对照组应用相同计量安慰剂治疗，1个疗程后观察两组患者，实验组较对照组皮损区明显停止继续发展，实验组10例完全复色，对照组仅2例与实验组复色范围一致。银杏叶等有抗氧化作用的中药在短期实验中效果显著，并且未见不良反应报道，是一种安全有效的治疗方式。

2.6 米诺环素 这是一种有抗炎、免疫调节及抗氧化作用的四环素类抗生素，Kraus等18实验发现米诺环素有与维生素E相似的自由基清除能力及抗氧化作用，抑制脂质过氧化，降低氧化应激所致的神经毒性，保护神经细胞于氧化损伤。Song等19将培养的小鼠永生化黑素细胞(B10BR)应用H2O2处理后，实验组加入米诺环素，空白组做对照，测试米诺环素是否可对抗H2O2导致的黑素细胞凋亡?实验发现，米诺环素可降低浓度依赖性H2O2处理后被所抑制的黑素细胞活性，并可抑制胞内JNK及p38MAPK通路，以及抑制催化裂解众多的效应分子、诱发细胞凋亡的半胱天冬酶1及半胱天冬酶3的表达，还可阻断线粒体释放细胞色素C。Parsad等20用米诺环素治疗32例缓慢进展期的白癜风患者，剂量为100 mg，日1次口服，其中29例患者皮损停止发展并未见新发皮损，仅3例患者出现原白斑处扩大，治疗中及治疗结束后所有患者未出现明显不适，可见米诺环素对于控制白癜风进展为一种新的治疗方式。但此药物长久使用的安全性及治疗安全范围有待更加深入的临床研究。

白癜风至今没有一种特效方法能够完全治愈，研究者们纷纷提出不同学说来解释此病的发生，但不同致病机制常常共同作用，促进疾病发生发展。针对白癜风的有效治疗，必须根据各个因素配合其相应疗法。氧化应激作为参与发病的重要因素，抗氧化剂通过口服或者外用可防止患者ROS过度产生。诸多临床实验证明无论是单一应用抗氧化剂或者辅以光疗，此类药物能够达到渐进的平稳的治疗效果。但系统性维持用药后的安全性还处于未知，需要深入进行大样本、随机化、设计科学合理的临床对照试验所证明。

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(收稿:2014－05－04 修回:2014－05－24)

Antioxidant therapy in the treatment of vitiligo

FAN Ying－ji，LIU Zhi－jun.First Affiliated Hospital of University of South China，Hunan，421000

Oxidative stress has been identified as an important process in the pathogenesis of vitiligo in recent years.Antioxidant therapy has become a research focus and many antioxidants have proven to be effective in the treatment of vitiligo.This article aims to review the efficacy of antioxidants in the treatment of vitiligo and provide reference for the relevant research and treatment in the future.

vitiligo；oxidative stress；antioxidant therapy

1南华大学2012级研究生，湖南衡阳，421000 2南华大学附属第一医院皮肤科，湖南衡阳，421000

∗通信作者